1-(tert-Butyl)-6-chloro-5-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 1-(tert-Butyl)-6-chloro-5-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one
• 英文别名: 1-tert-butyl-6-chloro-5-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
• 化学式: C₁₀H₁₃ClN₄O
• 分子量: 240.692
• InChiKey: YCPTZSXEFAHSLG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  50.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-(+)-1-(4-氯苯基)乙胺 、 1-(tert-Butyl)-6-chloro-5-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以61%的产率得到(R)-1-(tert-butyl)-6-((1-(4-chlorophenyl)ethyl)amino)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  新型选择性和口服生物利用性磷酸二酯酶-1抑制剂的发现，用于特发性肺纤维化的有效治疗。

  摘要：

  特发性肺纤维化（IPF）是一种缺乏有效疗法的慢性，进行性和破坏性肺病。为了鉴定磷酸二酯酶1（PDE1）抑制是否可以作为用于治疗IPF的一个新的目标作用，撞到引线结构优化对PDE9 / PDE1双重抑制剂（进行了[R ）- C33，导致化合物3米与对PDE1C的IC 50为2.9 nM，在PDE亚家族中具有出色的选择性，具有合理的类药物特性，并且作为抗IPF剂具有显着的药效学作用。口服化合物3m （10 mg / kg）在博来霉素诱导的IPF大鼠模型中比吡非尼酮（150 mg / kg）发挥更大的抗肺纤维化作用，并在体外阻止转化生长因子-β诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。 PDE1抑制可作为有效治疗IPF的新目标。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00711
• 作为产物：
  描述：

  2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛 在 potassium carbonate 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 1-(tert-Butyl)-6-chloro-5-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-one
  参考文献：
  名称：

  新型选择性和口服生物利用性磷酸二酯酶-1抑制剂的发现，用于特发性肺纤维化的有效治疗。

  摘要：

  特发性肺纤维化（IPF）是一种缺乏有效疗法的慢性，进行性和破坏性肺病。为了鉴定磷酸二酯酶1（PDE1）抑制是否可以作为用于治疗IPF的一个新的目标作用，撞到引线结构优化对PDE9 / PDE1双重抑制剂（进行了[R ）- C33，导致化合物3米与对PDE1C的IC 50为2.9 nM，在PDE亚家族中具有出色的选择性，具有合理的类药物特性，并且作为抗IPF剂具有显着的药效学作用。口服化合物3m （10 mg / kg）在博来霉素诱导的IPF大鼠模型中比吡非尼酮（150 mg / kg）发挥更大的抗肺纤维化作用，并在体外阻止转化生长因子-β诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。 PDE1抑制可作为有效治疗IPF的新目标。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00711

文献信息

• Discovery of Novel Selective and Orally Bioavailable Phosphodiesterase-1 Inhibitors for the Efficient Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
  作者：Yinuo Wu、Yi-Jing Tian、Mei-Ling Le、Si-Rui Zhang、Chen Zhang、Meng-Xing Huang、Mei-Yan Jiang、Bei Zhang、Hai-Bin Luo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00711

  日期：2020.7.23

  remarkable pharmacodynamic effects as an anti-IPF agent. Oral administration of compound 3m (10 mg/kg) exerted more significant anti-pulmonary fibrosis effects than pirfenidone (150 mg/kg) in a bleomycin-induced IPF rat model and prevented transforming growth factor-β-induced fibroblast-to-myofibroblast conversion in vitro, indicating that PDE1 inhibition could serve as a novel target for the efficient treatment

  特发性肺纤维化（IPF）是一种缺乏有效疗法的慢性，进行性和破坏性肺病。为了鉴定磷酸二酯酶1（PDE1）抑制是否可以作为用于治疗IPF的一个新的目标作用，撞到引线结构优化对PDE9 / PDE1双重抑制剂（进行了[R ）- C33，导致化合物3米与对PDE1C的IC 50为2.9 nM，在PDE亚家族中具有出色的选择性，具有合理的类药物特性，并且作为抗IPF剂具有显着的药效学作用。口服化合物3m （10 mg / kg）在博来霉素诱导的IPF大鼠模型中比吡非尼酮（150 mg / kg）发挥更大的抗肺纤维化作用，并在体外阻止转化生长因子-β诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。 PDE1抑制可作为有效治疗IPF的新目标。
• Discovery of novel selective phosphodiesterase‑1 inhibitors for the treatment of acute myelogenous leukemia
  作者：Mei-Ling Le、Yi-Yi Yang、Mei-Yan Jiang、Chuan Han、Zhi-Rong Guo、Run-Duo Liu、Zheng-Jiong Zhao、Qian Zhou、Shijun Wen、Yinuo Wu

  DOI：10.1016/j.bioorg.2024.107114

  日期：2024.3

  Acute myelogenous leukemia (AML) is the most common form of acute leukemia in adults. PDE1 (Phosphodiesterase 1) is a subfamily of the PDE super-enzyme families that can hydrolyze the second messengers cAMP and cGMP simultaneously. Previous research has shown that suppressing the gene expression of PDE1 can trigger apoptosis of human leukemia cells. However, no selective PDE1 inhibitors have been used

  急性髓性白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病。 PDE1（磷酸二酯酶1）是PDE超级酶家族的一个亚家族，可以同时水解第二信使cAMP和cGMP。此前的研究表明，抑制PDE1基因表达可以引发人类白血病细胞凋亡。然而，尚未使用选择性 PDE1 抑制剂来探索 PDE1 是否是治疗 AML 的潜在靶点。基于我们之前报道的PDE9/PDE1双重抑制剂11a，本研究设计了一系列新型吡唑并嘧啶酮衍生物。先导化合物6c对 PDE1 的 IC 50为 7.5 nM，比其他 PDE 具有优异的选择性和良好的代谢稳定性。在AML细胞中，化合物6c显着抑制增殖并诱导细胞凋亡。进一步的实验表明， 6c诱导的细胞凋亡是通过线粒体依赖性途径，通过降低 Bcl-2/Bax 的比率并增加 caspase-3、7、9 和 PARP 的裂解来实现的。所有这些结果表明 PDE1 可能是 AML 的新靶点。