奥瑞布林盐酸盐 | 253426-24-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 奥瑞布林盐酸盐
• 英文名称: AVE8062
• 英文别名: ombrabulin；(Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-serinamide；(S,Z)-2-amino-3-hydroxy-N-(2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxystyryl)phenyl)propanamide hydrochloride；[(2S)-3-hydroxy-1-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]anilino]-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride
• CAS: 253426-24-3
• 化学式: C₂₁H₂₆N₂O₆*ClH
• 分子量: 438.908
• InChiKey: UQNRTPFLTRZEIM-MRWUDIQNSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：可溶；乙醇：可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.57
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

Ombrabulin hydrochloride 是 CA-4 磷酸酯的衍生物，选择性破坏内皮细胞的微管蛋白细胞骨架，具有抗血管作用。

靶点

tubulin

体外研究

使用 MTT 分析法检测 Ombrabulin（AVE8062）对内皮细胞或肿瘤细胞存活率的影响。对于小鼠肠系膜内皮细胞 (MMEC)，Ombrabulin 的半数抑制浓度 (IC50) 为 10 nM；而对于肿瘤细胞株 (HeyA8、SKOV3ip1 和 HeyA8-MDR)，IC50 范围在 7-20 nM。单药与 Ombrabulin /Docetaxel 组合的剂量-反应曲线进行非线性最小二乘回归比较分析显示，组合治疗的 IC50 显著低于单独用药 (P<0.005, 所有细胞系)。在内皮和肿瘤细胞中，与 Docetaxel 单独使用相比，Docetaxel 与 Ombrabulin 结合使用的细胞毒性作用是前者的 2-4 倍。

体内研究

在进行治疗实验之前，通过 i.v.、i.p. 或 s.c. 路径给予裸鼠不同剂量的 Ombrabulin (AVE8062)（10 至 100 mg/kg），每周两次给药以评估其耐受性。i.v. 和 s.c. 给药途径因皮肤或尾静脉坏死问题而未进一步使用，而 i.p. 给药途径在最高剂量 100 mg/kg 下表现出良好的耐受性。

接下来，初步实验用于确定体内治疗有效性的最低剂量。自肿瘤细胞注射后第 7 天起，在裸鼠 (n=5/组) 中进行 HeyA8 卵巢癌细胞的培养，并以每周两次 i.p. 路径给予 Ombrabulin 10、30、50 和 100 mg/kg 的剂量，持续三周。与对照组相比，30 mg/kg 组肿瘤重量减少了 65%（P<0.02）。10 mg/kg 剂量无效。在更高剂量下未观察到显著更好的抗肿瘤效果；因此选择 30 mg/kg 作为后续治疗实验的剂量。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (Z)-3, 4, 5, 4’-四甲氧基-3’-氨基二苯乙烯 在 盐酸 、 sodium hydride 、 1-丙基磷酸酐 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.08h， 生成 奥瑞布林盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物学评估衍生自康普他汀，二氢萘和苯并sub烯的母体血管破坏剂的水溶性氨基酸前药结合物。

  摘要：

  靶向肿瘤脉管系统代表了在癌症治疗中的一种有趣的治疗策略。为了发现具有改善的水溶性和潜在更高的生物利用度的新的血管破坏剂，合成了有效的氨基康他汀，氨基二氢萘和氨基苯甲sub烯类似物的各种氨基酸前药共轭物（AAPC）及其相应的水溶性盐酸盐。对这些化合物抑制微管蛋白聚合的能力以及对选定的人类癌细胞系的细胞毒性进行了评估。基于氨基的亲本抗癌药7、8、32（也称为KGP05）和33（也称为KGP156）在所有评估的细胞系中均显示出强大的细胞毒性（GI50 = 0.11-40nM），它们是微管蛋白聚合的强抑制剂（IC50 =0.62-1.5μM）。研究了各种前药缀合物及其相应的盐是否被亮氨酸氨基肽酶（LAP）切割。甘氨酸水溶性AAPC中有四个（16、18、44和45）显示LAP定量裂解，导致释放出高细胞毒性母体药物，而其他前药则观察到部分裂解（<10-90％）（ 15、17、24、38和39）。19枚

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.01.007

文献信息

• Compositions and Methods for Treatment of Cancer
  申请人：Terman David S

  公开号：US20200297658A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  Resistance of randomly dispersed and oxygen-starved lung tumor cells to chemo- and radiotherapy constitutes the vast majority recurrences and death from lung cancer. We use sickle cells derived from humans with sickle cell anemia to target oxygen-deprived tumor cells that persist and multiply after conventional treatment. Transfused sickle cells selectively occluded tumor microvessels and shut down blood flow to these oxygen-deprived pockets leading to tumor cell death and complete shrinkage of aggressive lung tumors. Combining the sickle cells with a vascular disrupting agents and radiation injure and narrow tumor blood vessels, amplified the scale of sickle cell-induced blood vessel closure and tumor cell killing. The strength of the tumor killing produced by this combination exceeded that of either agent alone or combined with conventional anti-angiogenics, chemotherapy or radiation. Combinatorial sickle cells-Combretastatin treatment thereby constitutes a major advance toward eradicating treatment-resistant tumor cells and reducing the frequency of lung cancer recurrence.

  随机分散且缺氧的肺癌细胞对于化疗和放疗的抵抗性构成了大多数肺癌复发和死亡的原因。我们使用来源于镰刀细胞贫血患者的镰刀细胞来针对在传统治疗后仍然存在和繁殖的缺氧肿瘤细胞。输注的镰刀细胞有选择地阻塞肿瘤微血管并关闭这些缺氧区域的血流，导致肿瘤细胞死亡和侵袭性肺癌完全萎缩。将镰刀细胞与血管破坏剂和放射线结合使用，可以损伤和缩窄肿瘤血管，从而扩大镰刀细胞诱导的血管闭塞和肿瘤细胞杀伤的规模。这种联合治疗所产生的肿瘤杀伤力超过了任何单一药物或与传统抗血管生成、化疗或放疗联合使用的药物。联合使用镰刀细胞-康柏毒素治疗因此是朝着根除治疗抵抗性肿瘤细胞和减少肺癌复发频率的重大进展。
• COMBRETASTATIN DERIVATIVE PREPARATION METHOD
  申请人：BESSE Pascal

  公开号：US20120302759A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  The invention relates to a method for preparing a combretastatin derivative (I) or (II), said method including the following steps: triaryl(3,4,5-trimethoxybenzyl)phosphonium halide P 3 (III), wherein Ar denotes an aryl group selected from among phenyl or thienyl, is reacted with P 2 having formula (IV) or P′ 2 having formula (V) so as to respectively obtain the compound P 4 or P′ 4 , which have formulas (VI) and (VII), respectively; then, during a step for deprotection in the presence of an acid and/or a base, the compound having P 4 or P′ 4 leads, after an optional purification step, to the compound having formula (I) or (II).

  本发明涉及一种制备联苯杀素衍生物(I)或(II)的方法，该方法包括以下步骤：将三芳基（3,4,5-三甲氧基苯基）膦酸鹽P3(III)，其中Ar代表从苯基或噻吩基中选择的芳基基团，与具有式(IV)或P′2具有式(V)的P2分别反应，以分别获得化合物P4或P′4，其具有式(VI)和式(VII)；然后，在酸和/或碱的存在下进行去保护步骤，经过可选的纯化步骤后，具有P4或P′4的化合物可导致具有式(I)或(II)的化合物。
• Process for the preparation of combretastatins
  申请人：——

  公开号：US20030220404A1

  公开（公告）日：2003-11-27

  The present invention provides novel processes for the preparation of combretastatins or stilbene compounds of formulae (I) and (III) 1 wherein A is NH 2 or 2 and PG is a protecting group. The disclosed and claimed processes include (1) Wittig condensation between a nitromethoxybenzaldehyde and a trimethoxybenzylphosphonium salt or between a trimethoxybenzaldehyde and a nitromethoxybenzylphosphonium salt to provide an intermediate compound of formula (I) wherein A is NO 2 , and subsequent iron powder reduction to provide a compound of formula (I) wherein A is NH 2 ; (2) Wittig condensation of the same precursor aldehydes and phosphonium salts wherein NO 2 is replaced by NH 2 to provide a compound of formula (I) wherein A is NH 2 ; and (3) a process for condensation of a compound of formula (I) wherein A is NH 2 with a doubly protected serinamide to provide an intermediate of formula (III), and subsequent hydrolysis to provide a compound of formula (I) wherein A is —NH—C(═O)CH(NH 2 )CH 2 OH, or the pharmaceutically acceptable salts thereof. Also claimed is a compound of formula (III).

  本发明提供了制备化合物(I)和(III)的新型过程，其中A为NH2或2，PG为保护基团。所披露和声明的过程包括：(1)通过Wittig缩合反应，在硝基甲氧基苯甲醛和三甲氧基苯基膦酸盐或三甲氧基苯甲醛和硝基甲氧基苯基膦酸盐之间进行反应，以提供化合物(I)的中间体，其中A为NO2，随后使用铁粉还原以提供化合物(I)，其中A为NH2；(2)使用相同的前体醛和膦酸盐进行Wittig缩合反应，其中NO2被NH2所取代，以提供化合物(I)，其中A为NH2；以及(3)将化合物(I)，其中A为NH2与双重保护的丝氨酰胺缩合反应，以提供化合物(III)的中间体，随后水解以提供化合物(I)，其中A为—NH—C(═O)CH(NH2)CH2OH，或其药学上可接受的盐。还声明了一种化合物(III)。
• Stilbene compounds and pharmaceutical compositions containing them
  申请人：Ajinomoto Co., Inc.

  公开号：US05674906A1

  公开（公告）日：1997-10-07

  Stilbene compounds of the following formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts are effective as carcinostatics and of low toxicity: ##STR1## wherein X represents a hydrogen atom or a nitrile group, and Y represents an amino acid acyl group.

  以下式(I)的Stilbene化合物或其药学上可接受的盐是有效的抗癌药物，毒性低：##STR1## 其中X代表氢原子或腈基，Y代表氨基酸酰基。
• NOVEL CRYSTAL OF STILBENE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
  申请人：Ajinomoto Co., Inc.

  公开号：EP1264821A1

  公开（公告）日：2002-12-11

  A Type IV crystal of (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-serinamide hydrochloride, which can be produced at a crystallization step using a solvent containing water at 2 % by weight at the maximum and which has a X ray powder diffraction pattern with peaks containing at least those at 13.4 °, 18.7 °, 19.4 ° and 22.5 ° (2θ) is provided. This compound is useful as an effective ingredient for a carcinostatic agent. In accordance with the present invention, a crystal is obtained, which has excellent properties desirable from the standpoint of the production of medicinal products, i.e. exceedingly less water adsorption and extremely high stability to water. Also provided are a method for producing the Type IV crystal thereof and a method for use of the crystal.

  本发明提供了(Z)-N-[2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-丝氨酸酰胺盐酸盐的 IV 型晶体，该晶体可在结晶步骤中使用最大含水量为 2%（重量百分比）的溶剂生成，其 X 射线粉末衍射图样中的峰至少包含 13.4°、18.7°、19.4° 和 22.5°（2θ）处的峰。这种化合物可作为致癌剂的有效成分。根据本发明，获得了一种晶体，从生产医药产品的角度来看，该晶体具有理想的优良特性，即极低的水吸附性和极高的水稳定性。本发明还提供了生产 IV 型晶体的方法和使用该晶体的方法。