N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methyl-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methyl-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine
• 英文别名: US10167270, Example 2；N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methyl-2-pyridin-3-ylquinazolin-4-amine
• 化学式: C₂₃H₂₀N₄
• 分子量: 352.439
• InChiKey: PNUTXYDXSZENHX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基苯甲腈 在 环丁砜 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methyl-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  将喹唑啉调节剂从抑制剂转变为β-葡萄糖脑苷脂酶的活化剂。

  摘要：

  高雪氏病是一种溶酶体病，是由β-葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA1和GCase）的突变引起的，这些突变也与帕金森氏病（PD）和弥漫性路易氏体痴呆的风险增加有关。先前的研究表明，突变的GCase蛋白会发生错误折叠和降解，因此，突变蛋白的稳定代表了突触核蛋白病的重要治疗策略。在这项工作中，我们提出了作为GCase抑制剂的喹唑啉化合物的构效关系（SAR）研究。出乎意料的是，我们发现这些抑制剂的N-甲基化将它们转化为GCase激活剂。一项系统的SAR研究进一步表明，替换喹唑啉衍生物连接基中的关键氧原子也有助于活性转换。PD患者衍生的成纤维细胞和多巴胺能中脑神经元用选定的化合物（9q）处理，该化合物部分稳定了GCase并提高了其活性。这些结果突出了PD和相关突触核蛋白病中非抑制性GCase调节剂的治疗性开发的新策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01294

文献信息

• SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR MODULATING GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVITY
  申请人：Northwestern University

  公开号：US20170001976A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Disclosed are new small molecules having a substituted quinazoline core structure and the uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the small molecules or activated glucocerebrosidase conjugated to the small molecules, which compositions may be administered in methods of treating diseases or disorders associated with glucocerebrosidase activity, including neurological diseases and disorders such as Gaucher's disease and Parkinson's disease.

  公开了具有取代喹唑啉核心结构的新小分子，以及它们用于调节葡萄糖苷脂酶活性的用途。还公开了包含这些小分子或与小分子结合的激活葡萄糖苷脂酶的药物组合物，这些组合物可以用于治疗与葡萄糖苷脂酶活性相关的疾病或失调，包括神经系统疾病和失调，如戈谢病和帕金森病。
• Substituted quinazoline compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
  申请人：Northwestern University

  公开号：US10167270B2

  公开（公告）日：2019-01-01

  Disclosed are new small molecules having a substituted quinazoline core structure and the uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the small molecules or activated glucocerebrosidase conjugated to the small molecules, which compositions may be administered in methods of treating diseases or disorders associated with glucocerebrosidase activity, including neurological diseases and disorders such as Gaucher's disease and Parkinson's disease.

  公开了具有取代的喹唑啉核心结构的新小分子及其在调节葡萄糖脑苷脂酶活性方面的用途。还公开了包含这些小分子或与这些小分子共轭的活化葡萄糖脑苷脂的药物组合物，这些组合物可用于治疗与葡萄糖脑苷脂活性有关的疾病或紊乱，包括神经系统疾病和紊乱，如戈谢病和帕金森病。
• [EN] SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR MODULATING GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS DE QUINAZOLINE SUBSTITUÉE ET LEURS UTILISATIONS POUR MODULER L'ACTIVITÉ DE LA GLUCOCÉRÉBROSIDASE
  申请人：UNIV NORTHWESTERN

  公开号：WO2017004405A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Disclosed are new small molecules having a substituted quinazoline core structure and the uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the small molecules or activated glucocerebrosidase conjugated to the small molecules, which compositions may be administered in methods of treating diseases or disorders associated with glucocerebrosidase activity, including neurological diseases and disorders such as Gaucher' s disease and Parkinson's disease.
• Conversion of Quinazoline Modulators from Inhibitors to Activators of β-Glucocerebrosidase
  作者：Jianbin Zheng、Sohee Jeon、Weilan Jiang、Lena F. Burbulla、Daniel Ysselstein、Kristine Oevel、Dimitri Krainc、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01294

  日期：2019.2.14

  work, we present a structure-activity relationship (SAR) study of quinazoline compounds that serve as inhibitors of GCase. Unexpectedly, we found that N-methylation of these inhibitors transformed them into GCase activators. A systematic SAR study further revealed that replacement of the key oxygen atom in the linker of the quinazoline derivative also contributed to the activity switch. PD patient-derived

  高雪氏病是一种溶酶体病，是由β-葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA1和GCase）的突变引起的，这些突变也与帕金森氏病（PD）和弥漫性路易氏体痴呆的风险增加有关。先前的研究表明，突变的GCase蛋白会发生错误折叠和降解，因此，突变蛋白的稳定代表了突触核蛋白病的重要治疗策略。在这项工作中，我们提出了作为GCase抑制剂的喹唑啉化合物的构效关系（SAR）研究。出乎意料的是，我们发现这些抑制剂的N-甲基化将它们转化为GCase激活剂。一项系统的SAR研究进一步表明，替换喹唑啉衍生物连接基中的关键氧原子也有助于活性转换。PD患者衍生的成纤维细胞和多巴胺能中脑神经元用选定的化合物（9q）处理，该化合物部分稳定了GCase并提高了其活性。这些结果突出了PD和相关突触核蛋白病中非抑制性GCase调节剂的治疗性开发的新策略。