N-ethyl-4-[5-ethylsulfonyl-2-(7-methylindolin-1-yl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: N-ethyl-4-[5-ethylsulfonyl-2-(7-methylindolin-1-yl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
• 英文别名: N-ethyl-4-[5-ethylsulfonyl-2-(7-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
• 化学式: C₂₈H₃₀N₄O₄S
• 分子量: 518.637
• InChiKey: WUUAMMFOYHVBJM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2-羧酸乙酯 在 potassium phosphate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 草酰氯 、 potassium acetate 、 sodium cyanoborohydride 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 sodium hydroxide 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 、 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 154.0h， 生成 N-ethyl-4-[5-ethylsulfonyl-2-(7-methylindolin-1-yl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  N-乙基-4- [2-（4-氟-2,6-二甲基-苯氧基）-5-（1-羟基-1-甲基-乙基）苯基] -6-甲基-7-氧代-1H的发现-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺（ABBV-744），一种对第二个溴结构域具有选择性的BET溴结构域抑制剂。

  摘要：

  BET蛋白质家族由BRD2，BRD3，BRD4和BRDt组成。每种蛋白质均包含两个不同的溴结构域（BD1和BD2）。在肿瘤学方面正在临床研究中的BET家族溴结构域抑制剂以相似的亲和力与八个溴结构域的每一个结合。我们假设有可能通过选择性地靶向BET溴结构域的子集来实现更高的治疗指数。BD1和BD2在家族成员中都是高度保守的（> 70％一致性），而同一蛋白质的BD1和BD2则表现出较大的差异（〜40％一致性），这表明所有家族成员的BD1和BD2之间的选择性都很高。更容易实现。利用Asp144 / His437和Ile146 / Val439序列差异（BRD4 BD1 / BD2编号）可以鉴定出化合物27，与BRD4 BD1相比，其对BRD4 BD2的选择性高100倍以上。进一步优化以改善BD2选择性和口服生物利用度导致了临床开发化合物46（ABBV-744）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00628

文献信息

• Discovery of <i>N</i>-Ethyl-4-[2-(4-fluoro-2,6-dimethyl-phenoxy)-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]-6-methyl-7-oxo-1<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>c</i>]pyridine-2-carboxamide (ABBV-744), a BET Bromodomain Inhibitor with Selectivity for the Second Bromodomain
  作者：George S. Sheppard、Le Wang、Steven D. Fidanze、Lisa A. Hasvold、Dachun Liu、John K. Pratt、Chang H. Park、Kenton Longenecker、Wei Qiu、Maricel Torrent、Peter J. Kovar、Mai Bui、Emily Faivre、Xiaoli Huang、Xiaoyu Lin、Denise Wilcox、Lu Zhang、Yu Shen、Daniel H. Albert、Terrance J. Magoc、Ganesh Rajaraman、Warren M. Kati、Keith F. McDaniel

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00628

  日期：2020.5.28

  BRD4, and BRDt. Each protein contains two distinct bromodomains (BD1 and BD2). BET family bromodomain inhibitors under clinical development for oncology bind to each of the eight bromodomains with similar affinities. We hypothesized that it may be possible to achieve an improved therapeutic index by selectively targeting subsets of the BET bromodomains. Both BD1 and BD2 are highly conserved across family

  BET蛋白质家族由BRD2，BRD3，BRD4和BRDt组成。每种蛋白质均包含两个不同的溴结构域（BD1和BD2）。在肿瘤学方面正在临床研究中的BET家族溴结构域抑制剂以相似的亲和力与八个溴结构域的每一个结合。我们假设有可能通过选择性地靶向BET溴结构域的子集来实现更高的治疗指数。BD1和BD2在家族成员中都是高度保守的（> 70％一致性），而同一蛋白质的BD1和BD2则表现出较大的差异（〜40％一致性），这表明所有家族成员的BD1和BD2之间的选择性都很高。更容易实现。利用Asp144 / His437和Ile146 / Val439序列差异（BRD4 BD1 / BD2编号）可以鉴定出化合物27，与BRD4 BD1相比，其对BRD4 BD2的选择性高100倍以上。进一步优化以改善BD2选择性和口服生物利用度导致了临床开发化合物46（ABBV-744）。