帕布昔利布盐酸盐 | 827022-32-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 帕布昔利布盐酸盐
• 中文别名: 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐；盐酸帕布昔利布；PD332991
• 英文名称: palbociclib hydrochloride
• 英文别名: PD 0332991 hydrochloride；palbociclib；PD 0332991；6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one hydrochloride；6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;hydrochloride
• CAS: 827022-32-2
• 化学式: C₂₄H₂₉N₇O₂*ClH
• 分子量: 484.001
• InChiKey: STEQOHNDWONVIF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  水中≥14.48 mg/mL； DMSO 中≥2.42 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥2.79 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.39
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  29399990
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Palbociclib（PD-0332991）HCl是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂，在无细胞试验中IC50值分别为11 nM和16 nM。它对CDK1、CDK2、CDK5、EGFR、FGFR、PDGFR和InsR等没有抑制活性，并已进入III期临床试验。

靶点

Target	Value
CDK4/CyclinD3 (Cell-free assay)	9 nM
CDK4/CyclinD1 (Cell-free assay)	11 nM
CDK6/CyclinD2 (Cell-free assay)	15 nM

体外研究

PD 0332991对其他蛋白激酶如EGFR、FGFR和PGFR等没有抑制效果。它在CDK4作用下是非ATP竞争性抑制剂，IC50值为66 nM。该化合物能够通过降低Rb在Ser780位点的磷酸化来抑制MDA-MB-435乳腺癌细胞，并且在Rb阳性的乳腺癌、结肠癌、肺癌及白血病DNA中表现出广泛的抗癌活性，IC50值为4 nM至0.17 μM。然而，在Rb阴性细胞中无抑制效果。PD 0332991还能够使MDA-MB-453乳腺癌细胞和结肠-205细胞累积在G1期，并增强骨髓瘤5T33MM细胞对Bortezomib的敏感性。

此外，它也能有效抑制luminal ER-阳性及HER2-增强型乳腺癌细胞系，包括MDA-MB-175、ZR-75-30、CAMA-1、MDA-MB-134、HCC-202和UACC-893等。在这些细胞系中，PD 0332991增强了Tamoxifen和Trastuzumab的活性，并在MCF7抗Tamoxifen细胞中也提高了tamoxifen的敏感性。最近的研究还表明，该化合物可以抑制恶性横纹肌样肿瘤（MRT）细胞系，包括MP-MRT-AN、KP-MRT-RY、G401和KP-MRT-NS，并且MRT细胞系对PD 0332991的敏感性与p16表达呈负相关。

体内研究

在MDA-MB-435移植瘤中，以150 mg/kg剂量处理可完全抑制肿瘤生长。此外，在多种人类肿瘤移植瘤中，PD 0332991表现出广泛的抗癌活性，通过清除血管中的p-Rb和增殖标记Ki-67，并调节基因使其处于E2F转录水平控制之下。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕布昔利布盐酸盐 在 氨 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 5.5h， 以84.2%的产率得到帕布昔利布
  参考文献：
  名称：

  帕博西尼晶型B的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种帕博西尼晶型B的制备方法，将帕博西尼的有机酸或无机酸盐溶于水，一定温度下与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。本发明制备的帕博西尼晶型B具有较大的比表面积，非常适合药用。本发明制备工艺简单、稳定、可靠，非常适合工业化生产。

  公开号：

  CN108864078B
• 作为产物：
  描述：

  帕布昔利布 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 93.0h， 以90.8%的产率得到帕布昔利布盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] PALBOCICLIB SALTS
  [FR] SELS DE PALBOCICLIB

  摘要：

  该发明涉及帕博利胶囊的各种新盐，还涉及它们的水合物和溶剂结晶形式，如帕博利胶囊氢溴酸盐（1:1）盐，帕博利胶囊氢溴酸盐（1:2）二水合盐，帕博利胶囊氢氯酸盐（1:1）E型盐，帕博利胶囊硫酸盐（2:1）二水合盐，帕博利胶囊卡姆西酸盐（1:1）盐，帕博利胶囊萘甲酸盐（1:1）盐，帕博利胶囊萘甲酸盐（1:2）二水合盐，帕博利胶囊对甲苯磺酸盐（1:1）盐，帕博利胶囊柠檬酸盐（1:1）一水合盐，帕博利胶囊马来酸盐（1:1）I型盐，帕博利胶囊马来酸盐（1:1）II型盐和帕博利胶囊草酸盐（1:1）盐。该发明还涉及上述帕博利胶囊盐的生产、含有这些盐的药物制剂以及上述形式的医疗用途。

  公开号：

  WO2017072543A1

文献信息

• 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
  申请人：——

  公开号：US20030149001A1

  公开（公告）日：2003-08-07

  The present invention provides substituted 2-aminopyridines useful in treating cell proliferative disorders. The novel compounds of the present invention are potent inhibitors of cyclin-dependent kinases 4 (cdk4). 1

  这项发明提供了用于治疗细胞增殖性疾病的取代2-氨基吡啶。本发明的新化合物是cyclin-dependent激酶4 (cdk4)的有效抑制剂。
• Combinations of signal transduction inhibitors
  申请人：Eck Louis Stephen

  公开号：US20050222163A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The present invention relates to methods for treating cancer comprising utilizing a combination of signal transduction inhibitors. More specifically, the present invention relates to combinations of so called cell cycle inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more specifically combinations of CDK inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more preferably MEK inhibitors. Other embodiments of the invention relate to additional combinations of the aforesaid combinations with standard anti-cancer agents such as cytotoxic agents, palliatives and antiangiogenics. Most specifically this invention relates to combinations of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one including salt forms, which is a selective cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) inhibitor, in combination with one or more MEK inhibitors, most preferably N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide. The aforementioned combinations are useful for treating inflammation and cell proliferative diseases such as cancer and restenosis.

  本发明涉及治疗癌症的方法，包括利用信号转导抑制剂的组合。更具体地，本发明涉及所谓的细胞周期抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更具体地说是CDK抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更优选地是MEK抑制剂的组合。本发明的其他实施例涉及上述组合与标准抗癌药物（如细胞毒性药物、缓解剂和抗血管生成药物）的额外组合。最具体地，本发明涉及包括盐形式的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，这是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制剂，与一种或多种MEK抑制剂结合，最好是N-[(R)-2,3-二羟基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-苯甲酰胺。前述组合对于治疗炎症和细胞增殖性疾病如癌症和再狭窄症是有用的。
• Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 4/6
  作者：Peter L. Toogood、Patricia J. Harvey、Joseph T. Repine、Derek J. Sheehan、Scott N. VanderWel、Hairong Zhou、Paul R. Keller、Dennis J. McNamara、Debra Sherry、Tong Zhu、Joanne Brodfuehrer、Chung Choi、Mark R. Barvian、David W. Fry

  DOI：10.1021/jm049354h

  日期：2005.4.1

  A pharmacological approach to inhibition of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (Cdk4/6) using highly selective small molecule inhibitors has the potential to provide novel cancer therapies for clinical use. Achieving high levels of selectivity for Cdk4/6, versus other ATP-dependent kinases, presents a significant challenge. The pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one template provides an effective platform for

  使用高度选择性的小分子抑制剂抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（Cdk4 / 6）的药理方法有可能为临床提供新的癌症治疗方法。与其他ATP依赖激酶相比，实现对Cdk4 / 6的高选择性是一个巨大的挑战。吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-模板为抑制宽范围的激酶（包括Cdks）提供了有效的平台。现在证明，将吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-修饰为在C2-位置包括2-氨基吡啶侧链，为抑制剂在体外对Cdk4 / 6提供了出色的选择性。在细胞中，最有选择性的抑制剂以高达细胞增殖IC（50）的100倍的浓度产生G（1）阻滞的细胞，概括了这种选择性特征。
• 一种哌柏西利的制备方法
  申请人：北京海美桐医药科技有限公司

  公开号：CN109575021B

  公开（公告）日：2020-09-18

  一种哌柏西利的制备方法，涉及有机合成领域，其以化合物I作为起始原料，通过五步反应即可得到哌柏西利。其操作简单，对设备要求不高，原料易得，反应条件较为温和，并且具有较高的产率，适合应用于工业化生产。
• 一种抗肿瘤药物的新晶型及其制备方法和用途
  申请人：苏州国匡医药科技有限公司

  公开号：CN106397431A

  公开（公告）日：2017-02-15

  本发明公开了一种结构式如Ⅰ所示化合物的晶型C及其制备方法和用途。所述晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)有下述2θ角特征峰：5.56±0.2°、7.68±0.2°和8.67±0.2°。