(R)-3-((s)-1-((s)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-3,3-二甲基-1-氧代-2-丁基氨基甲酰)-6-(2-甲基联苯-4-基)己酸 | 230961-21-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (R)-3-((s)-1-((s)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-3,3-二甲基-1-氧代-2-丁基氨基甲酰)-6-(2-甲基联苯-4-基)己酸
• 英文名称: UK-370106
• 英文别名: (3R)-3-{(1S)-1-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]carbamoyl-2,2-dimethylpropyl}carbamoyl-6-(2-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)hexanoic acid；UK-370,106；(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexanoic acid；(R)-3-((S)-1-((S)-2-methoxy-1-phenylethylamino)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-ylcarbamoyl)-6-(2-methyl biphenyl-4-yl)hexanoic acid；(3R)-3-[[(2S)-1-[[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]-6-(3-methyl-4-phenylphenyl)hexanoic acid
• CAS: 230961-21-4
• 化学式: C₃₅H₄₄N₂O₅
• 分子量: 572.745
• InChiKey: NSMABJUGSNPHMN-BHYWQNONSA-N

物化性质

• 熔点：
  178-180 °C
• 沸点：
  802.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.122±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  <57.27mg/ml，溶于 DMSO； <14.32mg/ml，乙醇中

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

UK-370106 是一种有效且高度选择性的 MMP-3 (IC50为23 nM) 和 MMP-12 (IC50为42 nM) 抑制剂，效力比 MMP-1、MMP-2、MMP-9 和 MMP-14 高 1200 倍以上，比 MMP-13 高约 100 倍。UK-370106 可有效抑制 MMP-3 对 [3H]-纤维连接蛋白 的裂解 (IC50为320 nM)，且对角质形成细胞迁移影响很小。

MMP-靶点	IC50 (nM/µM)
MMP-3	23
MMP-12	42
MMP-8	1.75 µM
MMP-13	2.3 µM
MMP-7	5.8 µM
MMP-9	30.4 µM
MMP-2	34.2 µM
MMP-14	66.9 µM

体外研究

UK-370106 对 MMP-13 的抑制作用 IC50 为 2.3 μM，仅为对 MMP-3 抑制作用的约 1/100。该化合物在锌金属蛋白酶 PCP 和 TACE 中活性较低 (IC50 > 100 µM)。UK-370106 对 MMP-2、MMP-7、MMP-8、MMP-9 和 MMP-14 的 IC50 分别为 34.2 μM、5.8 μM、1.75 μM、30.4 μM 和 66.9 μM。UK-370106 显著抑制 MMP-3 对 [3H]-纤维连接蛋白 的裂解 (IC50为320 nM)，但对 MMP-2 或 -9 溶解胶原的最高浓度测试下无影响。此外，该化合物在体外 50-100 µM 浓度下不会对成纤维细胞、角质形成细胞或内皮细胞产生毒性或抑制增殖。

体内研究

静脉注射 (大鼠；2 mg/kg) 或局部施用于皮肤伤口（兔）后，UK-370106（化合物 7）在血液中的清除速度快 (t1/2 = 23 min)，而在皮下组织中的清除速度慢 (t1/2 大约 3 天)。在慢性皮肤溃疡模型中，连续 6 天局部施用 UK-370106 显著抑制了 MMP-3 的外生作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-3-((s)-1-((s)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-3,3-二甲基-1-氧代-2-丁基氨基甲酰)-6-(2-甲基联苯-4-基)己酸 在 palladium diacetate 、 三苯基膦 甲酸铵 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-(3-methyl-4-phenylphenyl)propyl}-(N4-hydroxy)butanediamide
  参考文献：
  名称：

  Matrix metalloprotease inhibitors

  摘要：

  化合物的化学式（I）：或其药用可接受的盐，或两者的溶剂化合物，其中取代基具有此处描述的值，可用作基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂。

  公开号：

  US06350907B1
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-叔亮氨酸 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 23.33h， 生成 (R)-3-((s)-1-((s)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-3,3-二甲基-1-氧代-2-丁基氨基甲酰)-6-(2-甲基联苯-4-基)己酸
  参考文献：
  名称：

  Matrix metalloprotease inhibitors

  摘要：

  化合物的化学式（I）：或其药用可接受的盐，或两者的溶剂化合物，其中取代基具有此处描述的值，可用作基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂。

  公开号：

  US06350907B1

文献信息

• Matrix metalloprotease inhibitors
  申请人：Pfizer Inc

  公开号：US06350907B1

  公开（公告）日：2002-02-26

  Compounds of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates of either entity, wherein the substituents have the values described herein, are useful as matrix metalloprotease (MMP) inhibitors

  化合物的化学式（I）：或其药用可接受的盐，或两者的溶剂化合物，其中取代基具有此处描述的值，可用作基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂。
• Composition for the treatment of damaged tissue
  申请人：Dack Neil Kevin

  公开号：US20050026836A1

  公开（公告）日：2005-02-03

  A pharmaceutical for use in damaged tissue, such as wound, treatment (e.g. healing) is described. The pharmaceutical comprising a composition which comprises: (a) a growth factor; and (b) an inhibitor agent; and optionally (c) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient; wherein the inhibitor agent can inhibit the action of at least one specific adverse protein (e.g. a specific protease) that is upregulated in a damaged tissue, such as a wound, environment.

  本文描述了一种用于损伤组织，如伤口治疗（例如愈合）的药物。该药物包括一个组合物，其中包括：(a)生长因子；和(b)抑制剂；可选地，还包括(c)药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；其中抑制剂可以抑制至少一种在损伤组织中上调的特定不良蛋白质（例如特定蛋白酶）的作用。
• Wafer
  申请人：——

  公开号：US20030099693A1

  公开（公告）日：2003-05-29

  The present invention concerns a wafer composition comprising: a polymer substrate; a surfactant; and water; characterised in that the wafer further comprises stable, i.e. stable of size and form, crystalline particles of a pharmaceutically active wound healing agent.

  本发明涉及一种晶片组合物，包括：聚合物基底、表面活性剂和水；其特征在于该晶片还包括稳定（即尺寸和形状稳定）的药物活性伤口愈合剂结晶颗粒。
• Asymmetric Synthesis of an MMP-3 Inhibitor Incorporating a 2-Alkyl Succinate Motif
  作者：Christopher P. Ashcroft、Stephen Challenger、Andrew M. Derrick、Richard Storey、Nicholas M. Thomson

  DOI：10.1021/op034001y

  日期：2003.5.1

  An efficient and practical synthesis is presented of the pharmaceutically active MMP-3 inhibitor UK-370,106 (1) via an olefination/catalytic asymmetric hydrogenation sequence. Commercially available 5-bromo-2-iodotoluene was converted in two steps to the biarylpropanal equivalent (11), which was reacted with the phosphonosuccinate (10) to selectively afford the trans-b-substituted itaconate (12). Catalytic asymmetric hydrogenation of the itaconate (12) was achieved in good conversion and with 86-96% enantiomeric excess with a range of phosphine-modified rhodium and ruthenium cationic complexes. The resulting enantiomerically enriched 2-alkyl succinate (2) was elaborated to the desired drug substance (1) in two steps. The synthesis benefits from several crystalline intermediates, allowing control of process impurities, and can be operated safely within parameters readily achievable on scale. Investigations into the polymorphic forms of (1) have shown that the compound crystallizes in planar sheets, based on a backbone of hydrogen-bonding amide and acid functionalities, with large hydrophobic pockets formed by the biarylpropyl groups. An understanding of this crystal-packing arrangement has aided the development of crystallization processes allowing complete control over solid form.
• MATRIX METALLOPROTEASE INHIBITORS
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：EP1047665B1

  公开（公告）日：2003-10-22