(R)-奎宁环-3-基 羟基二(2-噻吩基)乙酸酯 | 320347-97-5

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 奎宁环
• 中文名称: (R)-奎宁环-3-基 羟基二(2-噻吩基)乙酸酯
• 中文别名: (R)-奎宁环-3-基羟基二(2-噻吩基)乙酸酯
• 英文名称: (R)-quinuclidin-3-yl 2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetate
• 英文别名: (R)-Quinucldin-3-yl hydroxybis(2-thienyl)acetate；[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate
• CAS: 320347-97-5
• 化学式: C₁₇H₁₉NO₃S₂
• 分子量: 349.475
• InChiKey: GYDFTKNRHZMENP-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  180℃ (isopropyl ether )
• 沸点：
  513.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-奎宁环-3-基 羟基二(2-噻吩基)乙酸酯 、 溴甲烷 以 氯仿 、 乙腈 为溶剂， 反应 18.0h， 以79%的产率得到(3R)-3-{[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide
  参考文献：
  名称：

  发现新型（3 R）-喹啉醇酯季铵衍生物作为强效和长效毒蕈碱类拮抗剂，吸入后具有最小的全身暴露潜力：（3 R）-3-{[羟基（二-2-噻吩基）的鉴定）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（Aclidinium Bromide）

  摘要：

  这项工作的目的是发现一种新型的长效毒蕈碱型M 3拮抗剂，用于吸入治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），与目前的抗毒蕈碱剂相比，具有潜在的改善的风险效益。合成并评价了一系列新的（3 R）-喹啉醇酯的季铵衍生物。根据其总体情况，（3 R）-3-{[羟基（二-2-噻吩基）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（溴化ac啶）成为每日维护一次的候选物治疗COPD。该化合物是有效的毒蕈碱拮抗剂，在体内具有长效作用，并且在人血浆中具有快速水解作用，从而最大程度地减少了诱发类相关的全身性副作用的可能性。溴化阿地铵目前处于III期开发中，用于维持治疗COPD患者。

  DOI：

  10.1021/jm900132z
• 作为产物：
  描述：

  奎宁环-3-醇 在 potassium tert-butylate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.25h， 生成 (R)-奎宁环-3-基 羟基二(2-噻吩基)乙酸酯
  参考文献：
  名称：

  一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方 法

  摘要：

  本发明涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，本发明将2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯与3‑奎宁醇反应，得到2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化得到R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，最后将R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯与3‑苯氧丙基溴搅拌反应，即得阿地溴铵。本发明制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

  公开号：

  CN105440030B

文献信息

• 一种阿地溴铵合成及纯化的新方法
  申请人：安徽赛诺制药有限公司

  公开号：CN108794464A

  公开（公告）日：2018-11-13

  本发明公开了一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，该方法使用四氢呋喃，使用的卤代烷作为引发剂，采用酸化后溶剂萃取和重结晶获得成品，本发明公开的制备工艺反应条件温和，操作简便，收率高，成品纯度高，为国内该项工艺作出突破性进展。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARING ACLIDINIUM BROMIDE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BROMURE D'ACLIDINIUM ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：GBR LABORATORIES PVT LTD

  公开号：WO2018150437A1

  公开（公告）日：2018-08-23

  Provided herein is a process for synthesis of aclidinium bromide and intermediates thereof, wherein the process for the preparation of aclidinium bromide increases the % yield of aclidinium bromide by about 70% to 90%.

  本文提供了一种合成阿克利迪尼溴化物及其中间体的方法，其中用于制备阿克利迪尼溴化物的方法将阿克利迪尼溴化物的产率提高约70%至90%。
• [EN] QUINUCLIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINUCLIDINE ET LEUR UTILISATION COMME ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009139710A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The invention provides compounds of formula (I) wherein R1, R2, R3, Het1, n, Y and X are as defined in the specification, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a process for preparing pharmaceutical compositions, their use in therapy and intermediates of use in their preparation

  本发明提供了公式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、Het1、n、Y和X如说明书中所定义，一种制备它们的方法，包含它们的药物组合物，制备药物组合物的过程，它们在治疗中的用途以及用于它们制备的中间体。
• Discovery of Novel Potent Muscarinic M₃Receptor Antagonists with Proper Plasma Stability by Structural Recombination of Marketed M₃Antagonists
  作者：Zuojuan Xiang、Jun Liu、Hongbin Sun、Xiaoan Wen

  DOI：10.1002/cmdc.201700189

  日期：2017.8.8

  pyrrolidinol esters, which were designed by structural recombination of the marketed M3 antagonists. As a result, two novel potent M3 antagonists, (R/S)-3-[2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromides (1 a: Ki =0.16 nm, IC50 =0.38 nm, t1/2 =9.34 min; 1 b: Ki =0.32 nm, IC50 =1.01 nm, t1/2 =19.2 min) with proper plasma stability were identified, which (particularly 1 a)

  市售的用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3拮抗剂具有不适当的血浆稳定性（不稳定或过度不稳定），这会导致大量全身暴露或患者依从性差。为了发现具有适当血浆稳定性的新型M3拮抗剂，我们合成并生物学评估了一系列吡咯烷醇酯的手性季铵盐，这些盐是通过市售M3拮抗剂的结构重组设计的。结果，两种新型有效的M3拮抗剂（R / S）-3- [2-羟基-2,2-二（噻吩-2-基）乙酰氧基] -1,1-二甲基吡咯烷溴化物（1 a：Ki = 0.16 nm，IC50 = 0.38 nm，t1 / 2 = 9.34 min; 1 b：Ki = 0.32 nm，IC50 = 1.01 nm，t1 / 2 = 19.2 min），具有适当的血浆稳定性，作为临床候选药物，其（特别是1a）有望克服目前市场上出售的M3拮抗剂的不适当稳定性所引起的缺点。另外，结构-活性关系研究表明，吡咯烷基C 3原子的R构型明显优于S构型。
• Muscarinic receptor antagonists
  申请人：Ranbaxy Laboratories Limited

  公开号：EP2130830A1

  公开（公告）日：2009-12-09

  The present invention relates generally to muscarinic receptor antagonist, which are useful, among other uses, for the treatment of various diseases of the respiratory, urinary and gastrointestinal systems mediated through muscarinic receptors. The invention also relates to the process for the preparation of disclosed compounds, pharmaceutical compositions containing the disclosed compounds and the method for treating diseases mediated through muscarinic receptors. Also provided herein are pharmaceutical composition comprising one or more muscarinic receptor antagonists and at least one other active ingredients include, but are not limited to, corticosteroids, beta agonists, leukotriene antagonists, 5-lipoxygenase inhibitors, anti-histamines, antitussives, dopamine receptor antagonists, chemokine inhibitors, p38 MAP Kinase inhibitors, and PDE-IV inhibitors.

  本发明一般涉及肌碱受体拮抗剂，这些拮抗剂可用于治疗通过肌碱受体介导的呼吸系统、泌尿系统和消化系统的各种疾病，除其他用途外。该发明还涉及所述化合物的制备过程、含有所述化合物的药物组合物以及治疗通过肌碱受体介导的疾病的方法。本文还提供了含有一种或多种肌碱受体拮抗剂和至少一种其他活性成分的药物组合物，包括但不限于皮质类固醇、β-激动剂、白三烯拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、抗组胺药、止咳药、多巴胺受体拮抗剂、趋化因子抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂和PDE-IV抑制剂。