(S)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl-3-(2-(methylamino)-3-phenylpropyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (S)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl-3-(2-(methylamino)-3-phenylpropyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl-3-[(2S)-2-(methylamino)-3-phenylpropyl]pyrimidine-2,4-dione
• 化学式: C₂₉H₂₈F₃N₃O₃
• 分子量: 523.555
• InChiKey: NIHBDCADKSUQLK-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  61.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  Boc-N-甲基-L-苯丙氨酸 在 barium dihydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 偶氮二甲酸二叔丁酯 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 45.17h， 生成 (S)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl-3-(2-(methylamino)-3-phenylpropyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  3-(2-Aminoalkyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-5- (2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyl- uracils as Orally Bioavailable Antagonists of the Human Gonadotropin Releasing Hormone Receptor

  摘要：

  Uracils possessing N-3 side chains derived from various amino alcohols were designed and synthesized as potent human gonadotropin releasing hormone receptor antagonists. The compounds herein presented displayed superior metabolic stability than their predecessor molecules. Selected compounds from this series featured good oral bioavailability in mice and cynomolgus monkeys.

  DOI：

  10.1021/jm049791w

文献信息

• 3-[(2<i>R</i>)-Amino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)- 6-methylpyrimidin-2,4-dione (NBI 42902) as a Potent and Orally Active Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor. Design, Synthesis, and in Vitro and in Vivo Characterization
  作者：Fabio C. Tucci、Yun-Fei Zhu、R. Scott Struthers、Zhiqiang Guo、Timothy D. Gross、Martin W. Rowbottom、Oscar Acevedo、Yinghong Gao、John Saunders、Qiu Xie、Greg J. Reinhart、Xin-Jun Liu、Nicholas Ling、Anne K. L. Bonneville、Takung Chen、Haig Bozigian、Chen

  DOI：10.1021/jm049218c

  日期：2005.2.1

  antagonists of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. Uracils bearing a side chain derived from phenylglycinol at the 3-position were shown to be orally bioavailable in monkeys. 3-[(2R)-Amino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)- 6-methylpyrimidin-2,4-dione (R-13b, NBI 42902) displayed subnanomolar binding affinity (K(i) = 0.56 nM) and was a potent functional antagonist

  在1、3和5位的一系列取代尿嘧啶的进一步结构-活性关系研究导致发现了人类促性腺激素释放激素受体的几种有效拮抗剂。已显示在3-位带有衍生自苯甘醇的侧链的尿嘧啶在猴子中具有口服生物利用度。3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（R-13b， NBI 42902）显示了对人GnRH受体的亚纳摩尔结合亲和力（K（i）= 0.56 nM），是一种有效的功能拮抗剂（在Ca（2+）通量测定中，IC（50）= 3.0 nM）。它也以高亲和力（K（i）= 3.9 nM）与猴子GnRH受体结合。此外，R-13b在食蟹猕猴口服后具有良好的血浆暴露，其C（max）为737 ng / mL，AUC为2392 ng / mL。h以10 mg / kg的剂量服用。此外，对cast割的雄性食蟹猴口服R-13b会导致血清黄体生成激素水平显