2-(2-Ethyl-3,4-dihydroxypyridin-1-ium-1-yl)ethyl pyridine-2-carboxylate;chloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-(2-Ethyl-3,4-dihydroxypyridin-1-ium-1-yl)ethyl pyridine-2-carboxylate;chloride
• 化学式: C₁₅H₁₆N₂O₄*2ClH
• 分子量: 361.225
• InChiKey: KQKCCBQVRIJGKT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  83.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-乙基-3-苯基甲氧基吡喃-4-酮 在 palladium on activated charcoal sodium hydroxide 、 氢气 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 2-(2-Ethyl-3,4-dihydroxypyridin-1-ium-1-yl)ethyl pyridine-2-carboxylate;chloride
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Physicochemical Properties and Biological Evaluation of Aromatic Ester Prodrugs of 1-(2‘-Hydroxyethyl)-2-ethyl-3-hydroxypyridin-4-one (CP102): Orally Active Iron Chelators with Clinical Potential

  摘要：

  摘要：描述了合成7种芳香酯衍生物的方法，这些衍生物是1-(2′-羟乙基)-2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮的酯前药。这些酯前药的设计旨在将铁螯合剂靶向肝脏，这是主要的铁贮存器官。原则上，这应该提高螯合效果并最小化毒性。这些酯前药在1-辛醇和MOPS缓冲液pH 7·4之间的分配系数被测量，以及它们在pH 2和pH 7·4下在大鼠血液和肝组织匀浆中的水解速率。发现含杂环芳酸基团的酯比苯甲酰类似物不稳定。使用59Fe-铁蛋白负载大鼠模型比较了这些酯前药的体内铁动员效果与母药的效果。发现许多酯前药能增强母羟基吡啶酮促进59Fe排泄的能力。然而，并非所有酯前药都提供了增加的效果，表明亲脂性并非是影响药物效果的唯一因素。此外，并未发现效果与水解易感性之间的明确相关性。吡啶甲酸和烟酸酯衍生物似乎具有最佳的前药潜力，因为它们具有相对较低的LogP值，但能提高母羟基吡啶酮的效果。

  DOI：

  10.1211/0022357991772655

文献信息

• Synthesis, Physicochemical Properties and Biological Evaluation of Aromatic Ester Prodrugs of 1-(2‘-Hydroxyethyl)-2-ethyl-3-hydroxypyridin-4-one (CP102): Orally Active Iron Chelators with Clinical Potential
  作者：Zu Dong Liu、Ding Yong Liu、Shu Li Lu、Robert C Hider

  DOI：10.1211/0022357991772655

  日期：2010.2.18

  The synthesis of seven aromatic ester derivatives of 1-(2′-hydroxyethyl)-2-ethyl-3-hydro-xypyridin-4-one is described. These ester prodrugs have been designed to target iron chelators to the liver, the major iron storage organ. In principle this should improve chelation efficacy and minimize toxicity.

  The distribution coefficients of these ester prodrugs between 1-octanol and MOPS buffer pH 7·4 were measured together with their rates of hydrolysis at pH 2 and pH 7·4, in rat blood and liver homogenate. Esters with heteroaromatic acid moieties were found to be less stable than benzoyl analogues. The in-vivo iron mobilisation efficacy of these ester prodrugs has been compared with that of the parent drug using a 59Fe-ferritin loaded rat model. Many prodrugs were found to enhance the ability of the parent hydroxypyridinone to facilitate 59Fe excretion. However, not all prodrugs provided increased efficacy, demonstrating that lipophilicity is not the only factor which influences drug efficacy. Furthermore, no clear correlation between efficacy and susceptibility to hydrolysis was detected.

  The picolinic and nicotinic ester derivatives appear to offer the best potential as prodrugs as they have a relatively low LogP value and yet lead to enhanced efficacy over the parent hydroxypyridinone.

  摘要：描述了合成7种芳香酯衍生物的方法，这些衍生物是1-(2′-羟乙基)-2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮的酯前药。这些酯前药的设计旨在将铁螯合剂靶向肝脏，这是主要的铁贮存器官。原则上，这应该提高螯合效果并最小化毒性。这些酯前药在1-辛醇和MOPS缓冲液pH 7·4之间的分配系数被测量，以及它们在pH 2和pH 7·4下在大鼠血液和肝组织匀浆中的水解速率。发现含杂环芳酸基团的酯比苯甲酰类似物不稳定。使用59Fe-铁蛋白负载大鼠模型比较了这些酯前药的体内铁动员效果与母药的效果。发现许多酯前药能增强母羟基吡啶酮促进59Fe排泄的能力。然而，并非所有酯前药都提供了增加的效果，表明亲脂性并非是影响药物效果的唯一因素。此外，并未发现效果与水解易感性之间的明确相关性。吡啶甲酸和烟酸酯衍生物似乎具有最佳的前药潜力，因为它们具有相对较低的LogP值，但能提高母羟基吡啶酮的效果。