神经元
一氧化氮合酶 (nNOS) 的选择性
抑制剂被认为是具有治疗慢性神经退行性疾病和人类
黑色素瘤治疗潜力的有价值和强大的药物。在这里,我们描述了一种新的混合策略,它将药代动力学上有前景的 thiophene-2-carboximidamide 片段和我们之前报道的有效和选择性
氨基吡啶抑制剂的结构特征相结合。两种
抑制剂,13和14,显示出低纳摩尔抑制效力 ( K i= 5 nM for nNOS)和良好的异构体选择性(nNOS 超过 eNOS [分别为 440 和 540 倍]和超过 iNOS [分别为 260 和 340 倍])。这些 nNOS
抑制剂复合物的晶体结构揭示了一个新的热点,它解释了14的选择性以及为什么将仲胺转化为叔胺会导致选择性增强。更重要的是,这些化合物是第一种在
黑色素瘤
细胞系中表现出优异体外功效的高效选择性 nNOS
抑制剂。