diethyl N-<4-(ethylamino)benzoyl>-L-glutamate | 70280-71-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: diethyl N-<4-(ethylamino)benzoyl>-L-glutamate
• 英文别名: diethyl N-[4-(ethylamino)benzoyl)-L-glutamate；diethyl N-(4-ethylaminobenzoyl)-L-glutamate；diethyl N-(p-ethylaminobenzoyl)-L-glutamate；diethyl N-[4-(ethylamino)benzoyl]-L-glutamate；diethyl (2S)-2-[[4-(ethylamino)benzoyl]amino]pentanedioate
• CAS: 70280-71-6
• 化学式: C₁₈H₂₆N₂O₅
• 分子量: 350.415
• InChiKey: JVMNFOPNONAGPA-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  77-78 °C
• 沸点：
  527.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.148±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  93.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl N-<4-(ethylamino)benzoyl>-L-glutamate 生成 N - p-[ N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]benzoyl-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  Anti-tumour agents

  摘要：

  一种化学式为：##STR1## 的喹唑啉，其中 R.sup.1 是烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，硫代烷基，芳基，芳氧基，芳基烷基，卤素，羟基，巯基，吡啶硫代基，嘧啶硫代基，或取代的烷基或烷氧基；其中 R.sup.2 是氢，烷基，烯基，炔基，取代的烷基或烷酰基；其中 Ar 是苯基，萘基或杂环烯基，未取代或带有一个或多个取代基，且 R.sup.3 是使得 R.sup.3 --NH.sub.2 为氨基酸的基团；或其药用可接受的盐或酯。这些化合物具有抗肿瘤活性。

  公开号：

  US04992550A1
• 作为产物：
  描述：

  N-(4-氨基苯(甲)酰)-L-谷氨酸二乙酯 、 碘乙烷 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 以65.1%的产率得到diethyl N-<4-(ethylamino)benzoyl>-L-glutamate
  参考文献：
  名称：

  Quinazoline antifolates inhibiting thymidylate synthase: 2-desamino derivatives with enhanced solubility and potency

  摘要：

  The poor solubility of the thymidylate synthase (TS) inhibiting antifolate 10-propargyl-5,8-dideazafolic acid has posed problems for its clinical use and is probably responsible for its renal toxicity. The insolubility is caused by the 2-amino-3,4-dihydro-4-oxopyrimidine moiety of the drug which stabilizes the solid state by intermolecular hydrogen bonding. In examining this moiety we have removed the 2-amino group and now report on 2-desamino-10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (8e) and four analogues with H, Me, Et, and allyl at N10. 3,4-Dihydro-4-oxo-6-methylquinazoline was solubilized by alkylating the lactam nitrogen with chloromethyl pivalate. Reaction with N-bromosuccinimide gave the corresponding 6-bromomethyl compound, which was coupled with diethyl N-(4-aminobenzoyl)-L-glutamate or the appropriate N-substituted derivative thereof. The quinazoline N3 nitrogen and carboxyl groups in the product were simultaneously deprotected by cold alkali in the final step to give the desired five antifolates. These were tested against L1210 TS and it was found that removal of the 2-amino group caused a slight (3-9-fold) loss of TS inhibition. 8e was only 8-fold a lesser TS inhibitor than the parent drug. Inhibition of rat liver dihydrofolate reductase was reduced by over 1 order of magnitude for three compounds tested. All five analogues were more cytotoxic to L1210 cells in culture than their 2-amino counterparts; 8e was 8.5-fold more active with an ID50 of 0.4 microM. This remarkable result probably owes to increased cellular penetration. 8e was 5-fold more soluble than 1 at pH 5.0 and greater than 340-fold more soluble at pH 7.4.

  DOI：

  10.1021/jm00124a018

文献信息

• Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: alkyl, substituted alkyl, and aryl substituents in the C-2 position
  作者：Leslie R. Hughes、Ann L. Jackman、John Oldfield、Rodney C. Smith、Kenneth D. Burrows、Peter R. Marsham、Joel A. M. Bishop、Terence R. Jones、Brigid M. O'Connor、A. Hilary Calvert

  DOI：10.1021/jm00173a024

  日期：1990.11

  thymidylate synthase (TS) inhibitor N-[4-[N-[(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]-N-prop-2- ynylamino]benzoyl]-L-glutamic acid (1a) has led to the synthesis of quinazoline antifolates bearing alkyl, substituted alkyl, and aryl substituents at C2. In general the synthetic route involved the coupling of the appropriate diethyl N-[4-(alkylamino)benzoyl]-L-glutamate with a C2-substituted 6-(bromo-methyl)-3

  强大的胸苷酸​​合酶（TS）抑制剂N- [4- [N-[（2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基] -N-丙-2-炔基氨基]苯甲酰基的修饰] -L-谷氨酸（1a）导致合成在C2带有烷基，取代的烷基和芳基取代基的喹唑啉抗叶酸酯。通常，合成路线包括将合适的N- [4-（烷基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二乙酯与C2-取代的6-（溴甲基）-3,4-二氢-4-氧喹唑啉偶联，然后进行偶联。用弱碱脱保护。发现在C2位置含有小的非极性基团的化合物具有良好的酶抑制作用和细胞毒性，其中2-desamino-2-methyl类似物3a最有效。该酶可耐受较大的C2取代基，但降低了细胞毒性。在合成一系列类似的N10取代基的类似物之后，进行了一系列有力的后续工作。以这种方式，已经制备了许多有趣的TS抑制剂。尽管这些化合物对分离的酶均没有比1a更有效的作用，但所制备的化合物中有一半以上对培养的L1210
• Quinoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: variation of the C2- and C4-substituents
  作者：Peter Warner、Andrew J. Barker、Ann L. Jackman、Kenneth D. Burrows、Neal Roberts、Joel A. M. Bishop、Brigid M. O'Connor、Leslie R. Hughes

  DOI：10.1021/jm00093a007

  日期：1992.7

  synthase (TS) inhibitor N-[4-[N-[(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-6- quinazolinyl)methyl]-N-prop-2-ynylamino]benzoyl]-L-glutamic acid (1, CB3717) have led to the synthesis of a series of quinoline antifolates bearing a variety of substituents at the C2 and C4 positions. In general the synthetic route involved the coupling of the appropriate diethyl N-[4-(prop-2-ynylamino)benzoyl]-L-glutamate with a disubstituted

  强大的胸苷酸​​合酶（TS）抑制剂N- [4- [N-[（2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基] -N-prop-对双环系统的修饰2-炔基氨基]苯甲酰基] -L-谷氨酸（1，CB3717）已导致合成了一系列在C2和C4位带有多个取代基的喹啉抗叶酸酯。通常，合成途径包括将适当的N- [4-（丙-2-炔丙基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二乙酯与二取代的6-（溴甲基）喹啉偶联，然后使用弱碱将其脱保护。测试了该化合物作为部分纯化的L1210 TS的抑制剂。作为细胞毒性的量度，测试了化合物对培养物中L1210细胞生长的抑制作用。发现含有氯，氨基，在C2位的甲基取代基或在C4位的氯或溴取代基。改变2h N10取代基对酶的抑制作用与在含喹唑啉酮的叶酸中观察到的相似，表明喹啉化合物可能以与喹唑啉酮类似的方式与酶相互作用。同样，将2'-氟取代基引入几种喹啉类抗叶酸剂的苯甲酰基环中会导致TS抑
• Syntheses and antifolate activity of 5-methyl-5-deaza analogs of aminopterin, methotrexate, folic acid, and N10-methylfolic acid
  作者：J. R. Piper、G. S. McCaleb、J. A. Montgomery、R. L. Kisliuk、Y. Gaumont、F. M. Sirotnak

  DOI：10.1021/jm00156a029

  日期：1986.6

  prepared from 15. Biological evaluation of the 5-methyl-5-deaza analogues together with previously reported 5-deazaaminopterin and 5-deazamethotrexate for inhibition of dihydrofolate reductase (DHFR) isolated from L1210 cells and for their effect on cell growth inhibition, transport characteristics, and net accumulation of polyglutamate forms in L1210 cells revealed the analogues to have essentially the

  有证据表明，经典叶酸抗代谢物的5位和10位修饰导致化合物与正常增生组织相比在肿瘤中具有有利的差异膜转运，这促使人们对5-烷基-5-脱氮类似物进行了研究。将其已知的6-氯前体进行氢解制得的2-氨基-4-甲基-3,5-吡啶二甲腈用胍处理，得到2,4-二氨基-5-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6 -甲腈，其通过相应的醛和羟甲基化合物转化为6-（溴甲基）-2,4-二氨基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶。腈8与N-（4-氨基-苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的还原缩合，然后酯水解，得到5-甲基-5-脱氮杂min蝶呤。用甲醛和Na（CN）BH3处理12，得到5-甲基-5-脱氮甲氨蝶呤，它也由15和N-[（4-甲基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二甲酯制备，然后酯水解。5-甲基-10-乙基-5-脱氮杂氨基蝶呤类似地由15制备。对5-甲基-5-脱氮杂类似物与先前报道的5-脱氮杂氨基蝶呤和5-脱氮氨甲蝶呤的生物学
• Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: nitrogen, oxygen, sulfur, and chlorine substituents in the C2 position
  作者：Peter R. Marsham、Paula Chambers、Anthony J. Hayter、Leslie R. Hughes、Ann L. Jackman、Breda M. O'Connor、Joel A. M. Bishop、A. Hilary Calvert

  DOI：10.1021/jm00123a010

  日期：1989.3

  The synthesis of 16 new N10-propargylquinazoline antifolates with methylamino, ethylamino, (2-aminoethyl)amino, [2-(dimethylamino)ethyl]amino, (2-hydroxyethyl)amino, (carboxymethyl)amino, dimethylamino, imidazol-1-yl, methoxy, ethoxy, phenoxy, 2-methoxyethoxy, 2-hydroxyethoxy, mercapto, methylthio, and chloro substituents at C2 is described. In general, the synthetic route involved the coupling of

  用甲基氨基，乙基氨基，（2-氨基乙基）氨基，[2-（二甲基氨基）乙基]氨基，（2-羟乙基）氨基，（羧甲基）氨基，二甲基氨基，咪唑-1-基合成16种新的N10-炔丙基喹唑啉抗叶酸酯描述了在C 2处的甲氧基，乙氧基，苯氧基，2-甲氧基乙氧基，2-羟基乙氧基，巯基，甲硫基和氯取代基。通常，合成途径涉及将N- [4-（丙-2-炔丙基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二乙酯（5a）与6-（溴甲基）-2-氯-3,4-二氢-4偶合。 -N，N-二甲基甲酰胺中的-氧代喹唑啉，以碳酸钙为碱，用氮和硫亲核试剂取代C2-氯取代基，并用弱碱脱保护。通过将5a与6-（溴甲基）-2,4-二烷氧基（或二苯氧基）喹唑啉偶联，可以最方便地制备C2-醚类似物。在该系列中，用碱水溶液进行的最终脱保护步骤同时选择性地水解了C4-烷氧基或C4-苯氧基取代基。测试了这些化合物作为部分纯化的L1210胸苷酸合酶（TS）的抑制剂。作为细胞毒
• Quinazoline antifolates inhibiting thymidylate synthase: 4-thio-substituted analogs
  作者：Timothy J. Thornton、Terence R. Jones、Ann L. Jackman、Anthony Flinn、Breda M. O'Connor、Peter Warner、A. Hilary Calvert

  DOI：10.1021/jm00107a015

  日期：1991.3

  methylthio group with sodium hydrosulfide, followed by deprotection of the carboxyl groups with cold dilute alkali. For the compound containing a pivaloyl protecting group, hot dilute alkali was used. To obtain the 5,8-dideazafolic acid containing a 4-(methylthio) substituent, the corresponding diester was treated with lithium hydroxide which selectively deprotected the carboxyl groups. The five compounds

  我们报告了四个新的4-硫代-5,8-二氮杂唑酸类似物和与胸苷酸合酶（TS）抑制剂N10-炔丙基-5,8-二氮杂唑酸结构相关的4-（甲硫基）类似物的合成。三个N10-炔丙基-4-硫代-5,8-二氮杂萘甲酸类似物具有C2氨基，氢和甲基取代基。还合成了分别在C2处有氢和在N10处有乙基的4-硫代和4-（甲硫基）化合物。通常，合成途径涉及合适的4-氧代喹唑啉的硫磺化。然后通过甲基化保护由此引入的硫。对于带有2-氨基取代基的喹唑啉，需要用新戊酰基进行进一步的保护。用N-溴琥珀酰亚胺处理保护的喹唑啉，然后将得到的6-（溴甲基）化合物与碳酸钙为碱的N，N-二甲基乙酰胺中的N-单烷基化二乙基N-（4-氨基苯甲酰基）-L-谷氨酸偶联。 。通过用氢硫化钠除去甲硫基，然后用冷的稀碱使羧基脱保护，得到4-硫代5，8-二去氮杂叶酸。对于含有新戊酰基保护基的化合物，使用热稀碱。为了获得含有4-（甲硫基）取代基的5，8