2-{2-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]ethyl}-4-isopropoxy-1H-isoindole-1,3(2H)-dione | 1256450-61-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 2-{2-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]ethyl}-4-isopropoxy-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
• 英文别名: 2-[2-[3-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]-4-propan-2-yloxyisoindole-1,3-dione
• CAS: 1256450-61-9
• 化学式: C₂₇H₂₃N₃O₅
• 分子量: 469.497
• InChiKey: CZEAEMJFSYTBRT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  99.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [11C]methyl iodide 、 2-{2-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]ethyl}-4-isopropoxy-1H-isoindole-1,3(2H)-dione 在 caesium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.05h， 生成 2-[2-[3-(4-(111C)methoxyphenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]-4-propan-2-yloxyisoindole-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  发现[ 11 C ] MK - 8193作为PET示踪剂，用于测量磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂的靶标结合

  摘要：

  最近发现磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制是治疗精神分裂症中出现的多种症状的潜在机制。为了促进临床前开发并支持新型PDE10A抑制剂的关键概念验证临床试验，至关重要的是发现正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，以使血浆浓度/ PDE10A占有率关系能够在结构多样的PDE10A的物种间建立。抑制剂。在这封信中，我们描述了如何优化高通量筛选结果以提供[ 11 C ] MK - 8193（8j），这是一种PET示踪剂，可用于确定大鼠和恒河猴中一系列结构多样的PDE10A抑制剂的血浆浓度/ PDE10A占用率关系。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2015.05.080
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基苯二甲酸酐 在 亚磷酸三苯酯 、 三甲基溴硅烷 、 茴香硫醚 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 吡啶 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 2-{2-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]ethyl}-4-isopropoxy-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
  参考文献：
  名称：

  发现[ 11 C ] MK - 8193作为PET示踪剂，用于测量磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制剂的靶标结合

  摘要：

  最近发现磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制是治疗精神分裂症中出现的多种症状的潜在机制。为了促进临床前开发并支持新型PDE10A抑制剂的关键概念验证临床试验，至关重要的是发现正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，以使血浆浓度/ PDE10A占有率关系能够在结构多样的PDE10A的物种间建立。抑制剂。在这封信中，我们描述了如何优化高通量筛选结果以提供[ 11 C ] MK - 8193（8j），这是一种PET示踪剂，可用于确定大鼠和恒河猴中一系列结构多样的PDE10A抑制剂的血浆浓度/ PDE10A占用率关系。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2015.05.080

文献信息

• Preclinical Characterization of the Phosphodiesterase 10A PET Tracer [11C]MK-8193
  作者：Eric D. Hostetler、Hong Fan、Aniket D. Joshi、Zhizhen Zeng、Waisi Eng、Liza Gantert、Marie Holahan、Xianjun Meng、Patricia Miller、Stacey O’Malley、Mona Purcell、Kerry Riffel、Cristian Salinas、Mangay Williams、Bennett Ma、Nicole Buist、Sean M. Smith、Paul J. Coleman、Christopher D. Cox、Brock A. Flores、Izzat T. Raheem、Jacquelynn J. Cook、Jeffrey L. Evelhoch

  DOI：10.1007/s11307-015-0910-0

  日期：2016.8

  A positron emission tomography (PET) tracer for the enzyme phosphodiesterase 10A (PDE10A) is desirable to guide the discovery and development of PDE10A inhibitors as potential therapeutics. The preclinical characterization of the PDE10A PET tracer [11C]MK-8193 is described. In vitro binding studies with [3H]MK-8193 were conducted in rat, monkey, and human brain tissue. PET studies with [11C]MK-8193 were conducted in rats and rhesus monkeys at baseline and following administration of a PDE10A inhibitor. [3H]MK-8193 is a high-affinity, selective PDE10A radioligand in rat, monkey, and human brain tissue. In vivo, [11C]MK-8193 displays rapid kinetics, low test-retest variability, and a large specific signal that is displaced by a structurally diverse PDE10A inhibitor, enabling the determination of pharmacokinetic/enzyme occupancy relationships. [11C]MK-8193 is a useful PET tracer for the preclinical characterization of PDE10A therapeutic candidates in rat and monkey. Further evaluation of [11C]MK-8193 in humans is warranted.

  磷酯酶 10A (PDE10A)的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂是指导发现和开发 PDE10A 抑制剂作为潜在疗法的理想选择。本文描述了 PDE10A PET 示踪剂 [11C]MK-8193 的临床前特征。在大鼠、猴子和人类脑组织中进行了[3H]MK-8193的体外结合研究。在大鼠和恒河猴的基线和服用 PDE10A 抑制剂后，进行了 [11C]MK-8193 的 PET 研究。[3H]MK-8193在大鼠、猴子和人类脑组织中是一种高亲和性、选择性的PDE10A放射性配体。在体内，[11C]MK-8193 显示出快速的动力学、较低的测试重复变异性以及被结构多样的 PDE10A 抑制剂取代的较大特异性信号，从而能够确定药代动力学/酶占位关系。[11C]MK-8193是一种有用的PET示踪剂，可用于大鼠和猴子PDE10A候选疗法的临床前表征。有必要在人体中进一步评估 [11C]MK-8193 的效果。
• [EN] PYRIMIDINONES AS PDE10 INHIBITORS<br/>[FR] PYRIMIDINONES CONSTITUANT DES INHIBITEURS DE PDE10
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010138585A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention is directed to pyrimidinone compounds of general structural formula (I) which are useful as therapeutic agents for the treatment of central nervous system disorders associated with phosphodiesterase 10 (PDE10).

  本发明涉及一般结构式（I）的嘧啶酮化合物，其可用作治疗与磷酸二酯酶10（PDE10）相关的中枢神经系统疾病的治疗剂。
• RADIOLABELED PDE10 INHIBITORS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2435048B1

  公开（公告）日：2019-07-03
• US8846000B2
  申请人：——

  公开号：US8846000B2

  公开（公告）日：2014-09-30
• [EN] RADIOLABELED PDE10 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PDE10 RADIO-MARQUÉS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010138577A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention is directed to radiolabeled pyrimidinone compounds of general structural formula I which are useful as radiotracers for quantitative imaging of PDE10 in mammals.