GGTI298 Trifluoroacetate | 180977-44-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: GGTI298 Trifluoroacetate
• 英文别名: methyl (2S)-2-[[4-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropyl]amino]-2-naphthalen-1-ylbenzoyl]amino]-4-methylpentanoate;2,2,2-trifluoroacetic acid
• CAS: 180977-44-0
• 化学式: C29H34F3N3O5S
• 分子量: 593.7
• InChiKey: WALKWJPZELDSKT-UFABNHQSSA-N

物化性质

• 熔点：
  99.5-100 °C
• 沸点：
  673.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.190±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：22 mg/毫升

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.13
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  11

制备方法与用途

生物活性

GGTI298 是有效的 GGTase I 抑制剂，能够抑制 geranylgeranylated Rap1A 的过程，并对 farnesylated Ha-Ras 也有一定影响。在体内实验中，其对 Rap1A 和 Ha-Ras 的 IC50 值分别为 3 μM 和 >20 μM。

靶点

• IC50:
  • Rap1A (in vivo): 3 μM
  • Ha-Ras (in vivo): >20 μM

体外研究

GGTI298 作为 RhoA 抑制剂，在刺激 cAMP 后显著减少了 IK(ap) 的活性。同时，H1152（ROCK 抑制剂）还减少了 KCNN4c 与顶端膜标记物 WGA 在 T84WT 细胞中的共定位。

敲除 DR4 可以阻断 NF-κB 活化，并使 GGTI298 和 TRAIL 联合诱导的 DR5 依赖性凋亡更加敏感。GGTI298/TRAIL 通过激活 NF-κB 并抑制 Akt 来发挥作用。

敲除 DR5 阻止了 GGTI298/TRAIL 引起 IκBα 和 p-Akt 的减少，这表明 DR5 在由 GGTI298/TRAIL 导致的 IκBα 和 p-Akt 减少中起着关键作用。相比之下，敲除 DR4 进一步促进了 GGTI298/TRAIL 引起的 p-Akt 的减少。

体内研究

在活体小鼠回肠环实验中，TRAM-34、GGTI298 或 H1152 在与霍乱毒素一起注入回肠环后以剂量依赖性方式减少了液体积聚。

文献信息

• Modulators of the unconventional secretory pathway for use in the treatment of Alexander disease
  申请人：Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

  公开号：EP2839831A1

  公开（公告）日：2015-02-25

  The present invention relates to modulators of the unconventional secretory pathway for use in the treatment of Alexander disease.

  本发明涉及用于治疗亚历山大疾病的非常规分泌途径调节剂。