N-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-amine | 1612172-54-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并吡啶类
• 英文名称: N-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-amine
• 英文别名: (2-chloropyrimidin-4-yl)-(1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl)amine；N-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2-methyl-1-propan-2-ylimidazo[4,5-c]pyridin-6-amine
• CAS: 1612172-54-9
• 化学式: C₁₄H₁₅ClN₆
• 分子量: 302.766
• InChiKey: ZRMXLWZUKUKYOZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  68.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-amine 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 3-[4-(1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-ylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2,2-dimethyl-propionic acid
  参考文献：
  名称：

  非共价突变体选择性表皮生长因子受体抑制剂：铅优化案例研究。

  摘要：

  由于第一代表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂具有增强的针对激活突变体的活性，因此在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面取得了显著成功，但通过关守的二次突变获得了耐药性残留，意味着临床反应仅持续8-14个月。为了满足这种未满足的医疗需求，需要能够同时靶向两种最常见的双突变体的药物：T790M / L858R（TMLR）和T790M / del（746-750）（TMdel）。在本文中，我们描述了如何使用侧重于结构指导的效价增加而不增加亲脂性或降低三维特征的策略优化非共价双突变体选择性先导化合物。经过连续几轮设计和合成，发现通过与酶的直接相互作用和/或对近端配体氧原子的影响，在4-羟基-和4-甲氧基哌啶基上进行顺式氟取代可提供协同，大量和特定的效能增强。氟羟基哌啶系列的进一步发展导致鉴定了一对非对映异构体，这些非对映异构体在体外显示出对T790M突变体比野生型EGFR（wtEGFR）具有

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01412
• 作为产物：
  描述：

  6-bromo-N⁴-isopropylpyridine-3,4-diamine 在 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 N-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-isopropyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-amine
  参考文献：
  名称：

  非共价突变体选择性表皮生长因子受体抑制剂：铅优化案例研究。

  摘要：

  由于第一代表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂具有增强的针对激活突变体的活性，因此在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面取得了显著成功，但通过关守的二次突变获得了耐药性残留，意味着临床反应仅持续8-14个月。为了满足这种未满足的医疗需求，需要能够同时靶向两种最常见的双突变体的药物：T790M / L858R（TMLR）和T790M / del（746-750）（TMdel）。在本文中，我们描述了如何使用侧重于结构指导的效价增加而不增加亲脂性或降低三维特征的策略优化非共价双突变体选择性先导化合物。经过连续几轮设计和合成，发现通过与酶的直接相互作用和/或对近端配体氧原子的影响，在4-羟基-和4-甲氧基哌啶基上进行顺式氟取代可提供协同，大量和特定的效能增强。氟羟基哌啶系列的进一步发展导致鉴定了一对非对映异构体，这些非对映异构体在体外显示出对T790M突变体比野生型EGFR（wtEGFR）具有

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01412

文献信息

• [EN] AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS<br/>[FR] COMPOSÉS AMINOPYRIMIDINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE MUTANTS D'EGFR CONTENANT T790M
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2014081718A1

  公开（公告）日：2014-05-30

  This invention relates to novel compounds of formula (I) which are inhibitors of T790M containing EGFR mutants, to pharmaceutical compositions containing them, to processes for their preparation, and to their use in therapy for the prevention or treatment of cancer. (Formula I)

  这项发明涉及公式（I）的新化合物，这些化合物是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在预防或治疗癌症中的应用。
• Discovery of a Noncovalent, Mutant-Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor
  作者：Bryan K. Chan、Emily J. Hanan、Krista K. Bowman、Marian C. Bryan、Daniel Burdick、Emily Chan、Yuan Chen、Saundra Clausen、Trisha Dela Vega、Jennafer Dotson、Charles Eigenbrot、Richard L. Elliott、Robert A. Heald、Philip S. Jackson、Jamie D. Knight、Hank La、Michael D. Lainchbury、Shiva Malek、Hans E. Purkey、Gabriele Schaefer、Stephen Schmidt、Eileen M. Seward、Steve Sideris、Lily Shao、Shumei Wang、Siew Kuen Yeap、Ivana Yen、Christine Yu、Timothy P. Heffron

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00995

  日期：2016.10.13

  Inhibitors targeting the activating mutants of the epidermal growth factor receptor (EGFR) have found success in the treatment of EGFR mutant positive non-small-cell lung cancer. A secondary point mutation (T790M) in the inhibitor binding site has been linked to the acquired resistance against those first generation therapeutics. Herein, we describe the lead optimization of a series of reversible,

  已经发现靶向表皮生长因子受体（EGFR）的活化突变体的抑制剂在治疗EGFR突变体阳性非小细胞肺癌中取得了成功。抑制剂结合位点的次级点突变（T790M）已与获得的对那些第一代治疗剂的抗性相关。本文中，我们描述了一系列可逆的泛突变（L858R，del 746-750， T790M / L858R和T790M / del 746-750）EGFR抑制剂的前导优化。通过使用非共价双突变体（T790M / L858R和T790M / del 746–750）选择性EGFR抑制剂（2）作为起点，可以对抗单个突变体（L858R和del 746–750））是通过一系列结构导向的修改引入的。通过许多合理的结构变化，进一步优化了先导分子的体外ADME-PK特性。所得的抑制剂（21）对EGFR的单突变体和双突变体均显示出优异的细胞活性，证明了体内靶标结合和适合进一步评估的ADME-PK特性。所描述的可逆非共价抑
• AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS
  申请人：Bryan Marian C.

  公开号：US20160016948A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  This invention relates to novel compounds which are inhibitors of T790M containing EGFR mutants, to pharmaceutical compositions containing them, to processes for their preparation, and to their use in therapy for the prevention or treatment of cancer.

  本发明涉及一种新型化合物，它们是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，包括含有它们的制药组合物、它们的制备过程以及它们在预防或治疗癌症的治疗中的使用。
• EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US10994015B2

  公开（公告）日：2021-05-04

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of receptor tyrosine kinase (RTK) proteins. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand which binds to an E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effectuate ubiquitination, and therefore, degradation (and inhibition) of the target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，它们可用作受体酪氨酸激酶（RTK）蛋白的调节剂。特别是，本公开涉及双功能化合物，其一端含有与 E3 泛素连接酶结合的配体，另一端含有与靶蛋白结合的分子，从而使靶蛋白靠近泛素连接酶以实现泛素化，进而降解（和抑制）靶蛋白。本公开内容展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物可以治疗或预防因目标蛋白聚集或积聚而导致的疾病或失调。
• [EN] EGFR PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERIC MOLECULES AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MOLÉCULES CHIMÉRIQUES CIBLANT LA PROTÉOLYSE DE L'EGFR ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2018119441A9

  公开（公告）日：2019-10-10