darbufelone | 139226-28-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: darbufelone
• 英文别名: 4(5H)-Thiazolone, 2-amino-5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]methylene]-, (5Z)-；(5Z)-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-2-imino-1,3-thiazolidin-4-one
• CAS: 139226-28-1
• 化学式: C₁₈H₂₄N₂O₂S
• 分子量: 332.467
• InChiKey: AKTXOQVMWSFEBQ-LCYFTJDESA-N

物化性质

• 沸点：
  448.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2934100090

制备方法与用途

生物活性

Darbufelone 是细胞 PGF2α 和 LTB4 产生的双重抑制剂。它有效抑制 PGHS-2 (IC50=0.19 μM)，但对 PGHS-1 的效力要低得多 (IC50=20 μM)。

靶点

• IC50: 0.19 μM (PGHS-2), 20 μM (PGHS-1)

体外研究

Darbufelone 是 PGHS-2 的非竞争性抑制剂（Ki = 10±5 μM）。它在 325 nm 处淬灭 PGHS-2 的荧光（激发波长为 280 nm），解离常数为 Kd = 0.98±0.03 μM。为了测试 Darbufelone 可能的抗增殖效应，使用了 A549、H520 和 H460 细胞系，这些细胞系分别代表非小细胞肺癌（NSCLC）中的腺癌、鳞状细胞癌和大细胞肺癌亚型。在 72 小时内测试不同浓度的 Darbufelone（从 5 μM 到 60 μM），随着药物浓度的增加，这些三个细胞系的生长抑制逐渐增强。A549 和 H520 的半数抑制浓度分别为 20±3.6 μM 和 21±1.8 μM，而 H460 的半数抑制浓度较低（15±2.7 μM）。

体内研究

Darbufelone 是细胞 PGF2R 和 LTB4 生产的双重抑制剂。它在炎症和关节炎动物模型中表现出口服活性且无溃疡性。当小鼠每天以 80 mg/kg 的剂量给予 Darbufelone 治疗时，肿瘤体积会随时间呈依赖性减少。相比之下，较低剂量（20 或 40 mg/kg）的 Darbufelone 并未显示出显著抑制肿瘤重量的效果。在解剖检查中，与对照组相比，接受每天 80 mg/kg Darbufelone 治疗的小鼠肿瘤重量减少了 30.2%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基磺酰氯 、 darbufelone 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.67h， 以15%的产率得到(Z)-N-<5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)-4-oxo-4,5-dihydrothiazol-2-yl>methanesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Structure−Activity Relationships, and in Vivo Evaluations of Substituted Di-tert-butylphenols as a Novel Class of Potent, Selective, and Orally Active Cyclooxygenase-2 Inhibitors. 1. Thiazolone and Oxazolone Series

  摘要：

  Selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors have been shown to be potent antiinflammatory agents with fewer side effects than currently marketed nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). Initial mass screening and subsequent structure-activity relationship (SAR) studies have identified 4b (PD138387) as the most potent and selective COX-2 inhibitor within the thiazolone and oxazolone series of di-tert-butylphenols. Compound 4b has an IC50 Of 1.7 mu M against recombinant human COX-2 and inhibited COX-2 activity in the J774A.1 cell line with an IC50 of 0.17 mu M. It was inactive against purified ovine COX-1 at 100 mu M and did not inhibit COX-1 activity in platelets at 20 mu M. Compound 4b was also orally active in vivo with an ED40 of 16 mg/kg in the carrageenan footpad edema (CFE) assay and caused no gastrointestinal (GI) damage in rats at the dose of 100 mg/kg but inhibited gastric prostaglandin E-2 (PGE(2)) production in rats' gastric mucosa by 33% following a dose of 100 mg/kg. The SAR studies of this chemical series revealed that the potency and selectivity are very sensitive to minor structural changes. A simple isosteric replacement led to the reversal of selectivity.

  DOI：

  10.1021/jm9805081
• 作为产物：
  描述：

  假硫代乙内酰脲 、 3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛 在 sodium acetate 、 溶剂黄146 作用下， 反应 48.0h， 以38%的产率得到darbufelone
  参考文献：
  名称：

  5-[[[3,5-双（1,1-二甲基乙基）-4-羟基苯基]亚甲基]恶唑，-噻唑和-咪唑的合成和生物学评估：新型的具有抗炎活性的双重5-脂氧合酶和环加氧酶抑制剂。

  摘要：

  制备了各种衍生自2,6-二叔丁基苯酚的亚苄基恶唑，-噻唑和-咪唑，并将其评估为大鼠嗜碱性白血病（RBL-1）细胞中5-脂氧合酶和环氧合酶的双重抑制剂。目标化合物对两种酶表现出不同程度的选择性。几种化合物在大鼠角叉菜胶足垫水肿（CFE）和分枝杆菌足垫水肿（MFE）抗炎模型中具有口服活性。讨论了构效关系。根据这项工作，将（Z）-5-[[3,5-双（1,1-二甲基乙基）-4-羟苯基]-亚甲基] -2-亚氨基-4-噻唑烷酮甲烷磺酸盐（CI-1004）鉴定为一种有效的5-脂氧合酶（IC50 = 0.77 microM）和环氧合酶（IC50 = 0.39 microM）双重抑制剂，在大鼠MFE炎症模型中具有口服活性（ID40 = 0.6 mg / kg）。

  DOI：

  10.1021/jm00028a017

文献信息

• [EN] 1-AZA-BICYCLO [2.2.2] OCTANE DERIVATIVES USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1-AZA-BICYCLO [2.2.2] OCTANE UTILES EN TANT QU'ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES
  申请人：ARGENTA DISCOVERY LTD

  公开号：WO2009153536A1

  公开（公告）日：2009-12-23

  The invention provides named compounds of formula (I), pharmaceutical compositions containing them, a process for preparing the pharmaceutical compositions and their use in therapy.

  本发明提供了公式(I)的命名化合物、含有它们的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及它们在治疗中的用途。
• [EN] QUINUCLIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINUCLIDINE ET LEUR UTILISATION COMME ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES POUR LE TRAITEMENT DE L'ASTHME ET DE LA BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE (BPCO)
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009139709A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The invention provides compounds of formula (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5, Het1, n, Y and X are as defined in the specification, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a process for preparing pharmaceutical compositions, their use in therapy and intermediates of use in their preparation.

  本发明提供式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Het1、n、Y和X如说明书中所定义，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，制备药物组合物的方法，它们在治疗中的用途，以及用于制备它们的中间体。
• [EN] QUINUCLIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINUCLIDINE ET LEUR UTILISATION COMME ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009139710A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The invention provides compounds of formula (I) wherein R1, R2, R3, Het1, n, Y and X are as defined in the specification, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a process for preparing pharmaceutical compositions, their use in therapy and intermediates of use in their preparation

  本发明提供了公式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、Het1、n、Y和X如说明书中所定义，一种制备它们的方法，包含它们的药物组合物，制备药物组合物的过程，它们在治疗中的用途以及用于它们制备的中间体。
• QUINUCLIDINE DERIVATIVES AS MUSCARINIC M3 RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Bull Richard James

  公开号：US20110172237A1

  公开（公告）日：2011-07-14

  The invention provides named compounds of formula (I), wherein R4 is a N-substituted quinuclidine (I) pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing the pharmaceutical compositions. Their use in therapy for’ the treatment of conditions mediated by M3 muscarinic receptors, such as chronic obstructive pulmonary disease is also disclosed.

  这项发明提供了式(I)的命名化合物，其中R4是N-取代的喹啉啶(I)药物组合物以及制备药物组合物的方法。还披露了它们在治疗由M3胆碱能受体介导的疾病，如慢性阻塞性肺病中的用途。
• [EN] ISOQUINOLINONE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ISOQUINOLINONE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2010039079A1

  公开（公告）日：2010-04-08

  The present invention relates to isoquinolinone derivatives of formula (I): wherein are as herein defined; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy.

  本发明涉及式(I)的异喹啉酮衍生物：其中如本文所定义；它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。