N-(2-((R)-1-(trans-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)cyclohexyl)pyrrolidin-3-ylamino)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide | 887401-92-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(2-((R)-1-(trans-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)cyclohexyl)pyrrolidin-3-ylamino)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
• 英文别名: INCB3284；INCB003284；N-[2-({(3R)-1-[trans-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-cyclohexyl]-pyrrolidin-3-yl}amino)-2-oxoethyl]-3-(trifluoromethyl)-benzamide
• CAS: 887401-92-5
• 化学式: C₂₆H₃₁F₃N₄O₄
• 分子量: 520.552
• InChiKey: NXZNYBUBXWWKCP-DNRQZRRGSA-N

物化性质

• 沸点：
  703.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.86
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  103.79
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

制备方法与用途

生物活性

INCB 3284 是一种有效的、选择性的人 CCR2 拮抗剂，能够抑制单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）与 hCCR2 的结合，IC50 值为 3.7 nM。该化合物可用于急性肝功能衰竭的研究。

靶点

MCP-1-hCCR2	IC50	3.7 nM

体外研究

INCB 3284 是一种高效、选择性且口服生物利用度良好的人 CCR2 拮抗剂，能够抑制单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）与 hCCR2 的结合，IC50 值为 3.7 nM。此外，INCB 3284 还能抑制趋化活性、hERG 钾电流，其 IC50 分别为 4.7 nM 和 84 μM。然而，在浓度为 1 μM 的情况下，INCB 3284 并不作用于 CCR1、CCR3、CCR5、CXCR3 和 CXCR5 等其他 GPCRs。此外，INCB 3284 还能显著抑制由 CCR2 引发的信号事件，如细胞内钙动员和 ERK 蛋白激酶磷酸化，其 IC50 分别为 6 nM 和 2.6 nM。

体内研究

在 AOM 治疗的小鼠中，INCB 3284（1 mg/kg/日，腹腔注射）可以减少肝脏损伤并降低微胶质细胞的激活。此外，INCB 3284 还能显著降低小鼠皮层裂解物中的 pERK1/2/tERK1/2 比值、G 蛋白信号传导途径活性以及促炎性细胞因子的产生。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-((R)-1-(trans-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)cyclohexyl)pyrrolidin-3-ylamino)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 、 D-樟脑酸 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 4.0h， 以89%的产率得到N-[2-({(3R)-1-[trans-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)cyclohexyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-2-oxoethyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide (1R,3S)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Salts of N-[2-({(3R)-1-[trans-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-cyclohexyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-2-oxoethyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide

  摘要：

  本发明涉及化学因子受体抑制剂N-[2-({(3R)-1-[trans-4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-环己基]-吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧乙基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰的双(甲磺酸)盐、双(乙磺酸)盐和樟脑酸盐、其制备方法以及使用方法。

  公开号：

  US20060111404A1
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-甲氧基吡啶 在 盐酸 、 正丁基锂 、 5% Pt/Al2O3 、 水 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， -78.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 20.16h， 生成 N-(2-((R)-1-(trans-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)cyclohexyl)pyrrolidin-3-ylamino)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 、 N-(2-((R)-1-(cis-4-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)cyclohexyl)pyrrolidin-3-ylamino)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of INCB3284, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable hCCR2 Antagonist

  摘要：

  We report the identification of 13 (INCB3284) as a potent human CCR2 (hCCR2) antagonist. INCB3284 exhibited an IC50 of 3.7 nM in antagonism of monocyte chemoattractant protein-1 binding to hCCR2, an IC50 of 4.7 nM in antagonism of chemotaxis activity, an IC50 of 84 mu M in inhibition of the hERG potassium current, a free fraction of 58% in protein binding, high selectivity over other chemokine receptors and G-protein-coupled receptors, and acceptable oral bioavailability in rodents and primates. In human clinical trials, INCB3284 exhibited a pharmacokinetic profile suitable for once-a-day dosing (T-1/2 = 15 h).

  DOI：

  10.1021/ml200030q

文献信息

• SALTS OF N-[2-({3R)-1-[trans-4-HYDROXY-4-(6-METHOXYPYRIDIN-3-YL)-CYCLOHEXYL]PYRROLIDINE-3-YL}AMINO)-2-OXOETHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)BENZAMIDE
  申请人：INCYTE CORPORATION

  公开号：EP1819694A2

  公开（公告）日：2007-08-22
• Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
  申请人：Donaldson Debra D.

  公开号：US20080076120A1

  公开（公告）日：2008-03-27

  The present invention is directed to the identification of predictive genotypes, e.g., predictive single nucleotide polymorphisms (SNPs), and markers that can be used to determine whether a patient having a CC-Chemokine Receptor 2 (CCR-2) mediated disorders is likely to be responsive or non-responsive to a therapeutic regimen. For example, the present invention is directed, in part, to the use of certain individual and/or combinations of SNPs, wherein the expression of particular alleles at particular SNPs, or combinations of alleles at loci in linkage disequilibrium with a particular SNP, correlate with responsiveness or non-responsiveness to a therapeutic regimen. The present invention is also directed to the use of certain individual and/or combinations of predictive markers which correlate with responsiveness or non-responsiveness to a therapeutic regimen. Thus, by examining allelic expression at particular SNPs, combinations of alleles at loci in linkage disequilibrium with a particular SNP, or expression levels of individual predictive markers and/or predictive markers comprising a marker set, it is possible to determine whether a patient having a CCR-2 mediated disorder will likely respond or not respond to a therapeutic regimen.
• [EN] SALTS OF N-[2-({3R)-1-[trans-4-HYDROXY-4-(6-METHOXYPYRIDIN-3-YL)-CYCLOHEXYL]PYRROLIDINE-3-YL}AMINO)-2-OXOETHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)BENZAMIDE<br/>[FR] SELS DE N-[2-({3R)-1-[TRANS-4-HYDROXY-4-(6-METHOXYPYRIDINE-3-YL)-CYCLOHEXYL]PYRROLIDINE-3-YL}AMINO)-2-OXOETHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)BENZAMIDE
  申请人：INCYTE CORP

  公开号：WO2006073592A3

  公开（公告）日：2006-09-28

  [EN] The present invention pertains to bis(methanesulfonic acid), bis(ethanesulfonic acid), and camphoric acid salts of chemokine receptor inhibitor N-[2-((3R)-1-[trans-4-hydroxy-4­(6-methoxypyridin-3-yl)-cyclohexyl]-pyrrolidin-3-yl } amino)-2-oxoethyl]-3­(trifluoromethyl)-benzamide, methods of preparing the same, and methods of using the same.
  [FR] L'invention concerne des sels d'acide bis(méthanesulfonique), bis(éthanesulfonique) et d'acide camphorique de l'inhibiteur du récepteur chémokine N-[2-((3R)-1-[trans-4-hydroxy-4-(6-méthoxypyridine-3-yl)-cyclohexyl]-pyrrolidine-3-yl } amino)-2-oxoéthyl]-3-(trifluorométhyl)-benzamide. La présente invention porte également sur des procédés de préparation et d'utilisation de ces sels.