5-bromo-6-(chloromethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | 183205-46-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 5-bromo-6-(chloromethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 5-bromo-6-(chloromethyl)-2,4-dihydroxypyrimidine；5-bromo-6-(chloromethyl)uracil；5-bromo-6-chloromethyluracil；5-bromo-6-(chloromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 183205-46-1
• 化学式: C₅H₄BrClN₂O₂
• 分子量: 239.456
• InChiKey: UWWZGJCOEQUIHN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  58.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-bromo-6-(chloromethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 三乙胺 、 N,N-二乙基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 4-(2-(4-phenylpiperazino)-5,11-dihydrobenzo[b]pyrimido[5,4-e][1,4]thiazepino)morpholine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of a novel fused tricyclic heterocycle, pyrimido[5,4-e][1,4]thiazepine, and its derivatives

  摘要：

  摘要：将5-溴-2,4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶与2-氨基硫酚和次级胺顺序处理，得到了一系列2-[(5-溴-2-氯-6-氨基嘧啶-4-基)甲硫基]苯胺衍生物。将后者化合物与次级胺在乙醇中反应，得到了一系列新的5,7-二氨基-5,11-二氢嘧啶并[5,4-e][1,4]苯并噻吩。

  DOI：

  10.1515/hc-2013-0170
• 作为产物：
  描述：

  6-(氯甲基)脲嘧啶 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 以68%的产率得到5-bromo-6-(chloromethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  人胸苷磷酸化酶新型抑制剂的设计：合成，酶抑制，体外毒性和对人胶质母细胞瘤癌症的影响。

  摘要：

  通过触发促血管生成和抗凋亡信号传导，过表达的人胸苷磷酸化酶（hTP）与癌症侵袭性和不良预后相关。通过模拟氧杂碳鎓离子设计为过渡态类似物，合成了新型嘧啶-2,4-二酮并评估其作为hTP活性的抑制剂。最有效的化合物（8g）在亚微摩尔范围内抑制hTP，对胸苷和无机磷酸盐底物均具有非竞争性抑制模式。此外，化合物8g对一组哺乳动物细胞没有明显的毒性，没有遗传毒性信号，药物-药物相互作用的可能性低，体外代谢率中等。最后，使用体内胶质母细胞瘤模型，用8g（50 mg /（kg·天））治疗2周（5天/周）显着降低了肿瘤的生长。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01305

文献信息

• Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 2: Optimization of inhibitors of human thymidine phosphorylase and their selectivity with uridine phosphorylase
  作者：Shingo Yano、Hideki Kazuno、Tsutomu Sato、Norihiko Suzuki、Tomohiro Emura、Konstanty Wierzba、Jun-ichi Yamashita、Yukio Tada、Yuji Yamada、Masakazu Fukushima、Tetsuji Asao

  DOI：10.1016/j.bmc.2004.04.046

  日期：2004.7

  A series of novel 6-methylene-bridged uracil derivatives have been optimized for clinical use as the inhibitors of human thymidine phosphorylase (TP). We describe their synthesis and evaluation. Introduction of a guanidino or an amidino group enhanced the in vitro inhibitory activity of TP comparing with formerly reported inhibitor 1. Their selectivity for TP based on uridine phosphorylase inhibitory

  已经优化了一系列新颖的6-亚甲基桥接的尿嘧啶衍生物，以作为人胸苷磷酸化酶（TP）的抑制剂用于临床。我们描述它们的综合和评估。与以前报道的抑制剂1相比，胍基或a基的引入增强了TP的体外抑制活性。还评估了它们基于尿苷磷酸化酶抑制活性对TP的选择性。化合物2（TPI）由于其强大的TP抑制作用和2'-脱氧-5-（三氟甲基）尿苷（F（3）dThd）药代动力学的出色调节作用，已被选择用于临床评估。结果，TAS-102（F（3）dThd和TPI的组合）目前处于1期临床研究中。
• Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 1: Discovery of novel orally active inhibitors of human thymidine phosphorylase
  作者：Shingo Yano、Hideki Kazuno、Norihiko Suzuki、Tomohiro Emura、Konstanty Wierzba、Jun-ichi Yamashita、Yukio Tada、Yuji Yamada、Masakazu Fukushima、Tetsuji Asao

  DOI：10.1016/j.bmc.2004.04.036

  日期：2004.7

  prepared as inhibitors of human thymidine phosphorylase (TP). To enhance the in vivo antitumor activity of fluorinated pyrimidine 2'-deoxyribonucleosides such as 2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine (F(3)dThd), a potent TP inhibitor preventing their degradation to an inactive compound, has become a target of medicinal chemistry. We present here the synthesis and evaluation of novel human TP inhibitors. Introduction

  已经制备了一系列新型的6-亚甲基桥接的尿嘧啶衍生物作为人胸苷磷酸化酶（TP）的抑制剂。为了增强氟化嘧啶2'-脱氧核糖核苷如2'-脱氧-5-（三氟甲基）尿苷（F（3）dThd）的体内抗肿瘤活性，一种有效的TP抑制剂可防止其降解为惰性化合物。药物化学的目标。我们在此介绍新型人TP抑制剂的合成和评估。与已知的TP抑制剂6-氨基-5-氯尿嘧啶相比，在5-氯尿嘧啶的6-位引入N-取代的氨基甲基侧链具有改善的水溶性和增强的抑制活性。口服给药后，化合物42在小鼠中被合理地很好地吸收。当与F（3）dThd结合使用时，化合物42通过增加前者的最大血浆浓度来发挥其TP抑制作用，这在猴子实验中得到了证明。与单独使用F（3）dThd相比，在携带人肿瘤异种移植物的小鼠中，药代动力学特征的积极变化伴随着该组合体内抗肿瘤活性的增强。生化和药理作用似乎都符合预期的概念。
• Pyrimidine compounds and methods of making and using same
  申请人：Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc.

  公开号：US08334292B1

  公开（公告）日：2012-12-18

  Disclosed herein are pyrimidinyl compounds that are contemplated to be modulators of cystic fibrosis transmembrane regulators (CFTR), and methods of making and using same. Also provided are pharmaceutical compositions and methods of treating disorders associated with cystic fibrosis transmembrane regulators, such as airway inflammation, cystic fibrosis, and the like.

  本文披露了一种嘧啶基化合物，被认为是囊性纤维化跨膜调节蛋白（CFTR）的调节剂，并提供了制备和使用这些化合物的方法。还提供了用于治疗与囊性纤维化跨膜调节蛋白相关的疾病的药物组合物和方法，如气道炎症、囊性纤维化等。
• 6-[(2-Iminopyrrolidinyl)methyl]-5-[¹²⁵I]iodouracil as a potential thymidine phosphorylase-targeted radiopharmaceutical: synthesis and preliminary biological evaluation
  作者：Takahiro Mukai、Masato Taketomi、Masaaki Tashiro、Fumihiko Yamamoto、Minoru Maeda

  DOI：10.1002/jlcr.1581

  日期：2009.5.15

  Thymidine phosphorylase (TP) is expressed at higher levels in many types of malignant tumors than in adjacent nonneoplastic tissues. The aim of this study was to develop a radiolabeled TP inhibitor, 6-[(2-iminopyrrolidinyl)methyl]-5-[125I]iodouracil ([125I]1) as a TP-targeted radiopharmaceutical. No-carrier-added [125I]1 was synthesized by halogen exchange of the corresponding bromide (2). After purification by reverse-phase HPLC, [125I]1 showed a radiochemical purity of over 97%. When administered to normal mice, [125I]1 showed a rapid clearance from the blood and a low accumulation in the thyroid and stomach, indicating good in vivo stability against deiodination. By coinjection of unlabeled 1, the uptakes in the TP-expressing normal tissues, small intestine and liver were significantly reduced, suggesting TP-specific modes of accumulation of [125I]1. These findings suggest that [125I]1 possesses the required properties for in vivo imaging of TP activity. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.

  胸腺嘧啶核苷磷酸酶（TP）在许多恶性肿瘤中的表达水平高于相邻的非肿瘤组织。本研究的目的是开发一种放射性标记的TP抑制剂，即6-[(2-亚氨基吡咯烷基)甲基]-5-[125I]碘尿嘧啶（[125I]1），作为TP靶向放射性药物。通过相应溴化物（2）的卤素交换，合成了无载体添加的[125I]1。经反相高效液相色谱纯化后，[125I]1的放射化学纯度超过97%。当给正常小鼠服用时，[125I]1从血液中快速清除，在甲状腺和胃中的积累量较低，表明其在体内具有很好的稳定性，不易脱碘。通过同时注射未标记的1，TP表达的正常组织（小肠和肝脏）中的摄取量显著减少，表明[125I]1具有TP特异性积累模式。这些发现表明，[125I]1具有TP活性体内成像所需的特性。版权 © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.
• URACIL DERIVATIVES, AND ANTITUMOR EFFECT POTENTIATOR AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME
  申请人：TAIHO PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED

  公开号：EP0763529A1

  公开（公告）日：1997-03-19

  Provided are a uracil derivative represented by the following formula (1): wherein R1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a cyano or lower alkyl group; and R2 represents a 4-8 membered heterocyclic group having 1-3 nitrogen atoms, which may be substituted by one or more lower alkyl, imino, hydroxyl, hydroxymethyl, methanesulfonyloxy, amino or nitro groups; an amidinothio group, one or more of the hydrogen atom(s) on one or both of the nitrogen atoms of which may each be substituted by a lower alkyl group; a guanidino group, one or more of the hydrogen atom(s) on one, two or all of the nitrogen atoms of which may each be substituted by a lower alkyl or cyano group; a (lower alkyl)amidino group; an amino group, one or both of the hydrogen atoms on the nitrogen atom of which may each be substituted by a lower alkyl group; a group -CH2N(Ra)Rb in which Ra and Rb may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group or Ra and Rb may form a pyrrolidine ring together with the nitrogen atom to which Ra and Rb are bonded; a group -NH-(CH2)m-Z in which Z represents an amino group, one or both of the hydrogen atoms on the nitrogen atom of which may each be substituted by a lower alkyl group, or a cyano group, and m stands for an integer of from 0 to 3; a group NRc(CH2)n-OH in which Rc represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n stands for a natural number of from 1 to 4; a group -X-Y in which X represents S or NH, and Y represents a 2-imidazolin-2-yl, 2-imidazolyl, 1-methylimidazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 2-pyrimidyl or 2-benzimidazolyl group which may be substituted by one or more lower alkyl groups; or a ureido or thioureido group, one or more of the hydrogen atom(s) on one or both of the nitrogen atoms of which may each be substituted by a lower alkyl group; or a salt thereof; as well as a pharmaceutical, antitumor effect potentiator and antitumor agent containing same as an active ingredient.

  本发明提供了由下式(1)代表的尿嘧啶衍生物： 其中 R1 代表氯、溴或碘原子或氰基或低级烷基；R2 代表具有 1-3 个氮原子的 4-8 位杂环基团，可被一个或多个低级烷基、亚氨基、羟基、羟甲基、甲磺酰氧基、氨基或硝基取代；脒基，其一个或多个氮原子或两个氮原子上的一个或多个氢原子可分别被低级烷基取代；胍基，其中一个、两个或全部氮原子上的一个或多个氢原子可分别被低级烷基或氰基取代； （低级烷基）脒基； 氨基，其中一个或两个氮原子上的氢原子可分别被低级烷基取代；基团-CH2N(Ra)Rb，其中 Ra 和 Rb 可以相同或不同，各自代表一个氢原子或一个低级烷基，或 Ra 和 Rb 可与 Ra 和 Rb 键合的氮原子一起形成一个吡咯烷环；基团-NH-(CH2)m-Z，其中 Z 代表氨基，其氮原子上的一个或两个氢原子可分别被低级烷基或氰基取代，m 代表 0 至 3 的整数； 基团 NRc(CH2)n-OH，其中 Rc 代表氢原子或低级烷基，n 代表 1 至 4 的自然数；基团-X-Y，其中 X 代表 S 或 NH，Y 代表可被一个或多个低级烷基取代的 2-咪唑啉-2-基、2-咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、2-嘧啶基或 2-苯并咪唑基；或脲基或硫脲基，其中一个或多个氮原子上的氢原子或两个氮原子上的氢原子可分别被一个低级烷基取代；或其盐；以及含有上述物质作为活性成分的药物、抗肿瘤增效剂和抗肿瘤剂。