5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one | 1844849-10-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
• 英文别名: Pf-06821497；5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
• CAS: 1844849-10-0
• 化学式: C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₅
• 分子量: 467.349
• InChiKey: RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  710.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  77.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2,4-dihydroxy-6-methylnicotinate 在 platinum(IV) oxide 、 lithium chloro-isopropyl-magnesium chloride 、 lithium aluminium tetrahydride 、 氯化亚砜 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 potassium carbonate 、 silver carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 132.84h， 生成 5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  使用配体和基于性能的设计策略优化Zeste Homolog 2（EZH2）抑制剂的口服生物利用度增强剂：鉴定开发候选化合物（R）-5,8-Dichloro-7-（甲氧基（氧杂环丁-3-基）甲基）- 2-（（4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶基-3-基）甲基）-3,4-二氢异喹啉-1（2 H）-一（PF-06821497）

  摘要：

  通过基于配体和基于理化性质的策略设计了一系列新的内酰胺衍生的EZH2抑制剂，以解决与以前的先导化合物1相关的代谢稳定性和热力学溶解度问题。新的抑制剂在铅化合物1中存在的内酰胺部分的7位掺入了一个sp 3杂化碳原子，以取代二甲基异恶唑基团。与化合物1相比，这种转化能够优化理化性质和效能。分析计算的对数D之间的关系 （clogD）值和体外代谢稳定性和通透性参数确定了clogD范围，该范围提供了在单个分子中获得有利ADME数据的可能性增加。化合物23a在效能和药物特性方面表现出最佳的重叠，并且在体内具有强大的肿瘤生长抑制作用，因此已作为开发候选药物而获得发展（PF-06821497）。与三种蛋白质PRC2复合物复合的23a晶体结构使人们能够了解最佳结合所需的关键结构特征。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01375

文献信息

• [EN] MACROCYCLIC AZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS EED AND PRC2 MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZOLOPYRIDINE MACROCYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS EED ET PRC2
  申请人：FULCRUM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020190754A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  The invention relates to modulators of Embryonic Ectoderm Development (EED) and/or Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) useful in the treatment of disorders and diseases associated with EEC and PRC2, being macrocyclic azolopyridine derivatives and compositions thereof of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, enantiomer, isomer, or tautomer thereof, wherein X1, X2, X3, A1, A2, Y, R1, R2, R3, and R4 are as described herein.

  本发明涉及用于治疗与Embryonic Ectoderm Development (EED)和/或Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)相关的疾病和障碍的调节剂，是式(I)所示的宏环唑啉衍生物及其组合物，或其药用可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、对映体、异构体或互变异构体，其中X1、X2、X3、A1、A2、Y、R1、R2、R3和R4如本文所述。
• SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINONE COMPOUNDS
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150361067A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, X and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

  该发明涉及一般式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L、X和Z如本文所定义，以及其药用盐，含有这些化合物和盐的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长，包括癌症的方法。
• Substituted dihydroisoquinolinone compounds
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10570121B2

  公开（公告）日：2020-02-25

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R1, R2, R3, R4, L, X and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

  本发明涉及通式 (I) 的化合物 其中 R1、R2、R3、R4、L、X 和 Z 如本文所定义，及其药学上可接受的盐、包含此类化合物和盐的药物组合物，以及使用此类化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长（包括癌症）的方法。
• Macrocyclic azolopyridine derivatives as EED and PRC2 modulators
  申请人：Fulcrum Therapeutics, Inc.

  公开号：US10973805B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The invention relates to modulators of Embryonic Ectoderm Development (EED) and/or Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) useful in the treatment of disorders and diseases associated with EEC and PRC2, being macrocyclic azolopyridine derivatives and compositions thereof of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, enantiomer, isomer, or tautomer thereof, wherein X1, X2, X3, A1, A2, Y, R1, R2, R3, and R4 are as described herein.

  本发明涉及胚胎外胚层发育（EED）和/或多聚胞抑制复合体 2（PRC2）的调节剂，可用于治疗与 EEC 和 PRC2 相关的紊乱和疾病，它们是式 I 的大环唑并吡啶衍生物及其组合物： 或其药学上可接受的盐、原药、溶液剂、水合物、对映体、异构体或同系物，其中 X1、X2、X3、A1、A2、Y、R1、R2、R3 和 R4 如本文所述。
• EZH2 inhibitor combination therapies
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US11529344B2

  公开（公告）日：2022-12-20

  This invention relates to combination therapies comprising an EZH2 inhibitor and a chemotherapeutic agent, and associated pharmaceutical compositions, methods of treatment, and pharmaceutical uses.

  本发明涉及由 EZH2 抑制剂和化疗药物组成的组合疗法，以及相关的药物组合物、治疗方法和药物用途。