(S)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidine | 172926-95-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidine
• 英文别名: (2S)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]pyrrolidine
• CAS: 172926-95-3
• 化学式: C₁₃H₁₉NO₂
• 分子量: 221.299
• InChiKey: PVZYPDMLAMMCDC-NSHDSACASA-N

物化性质

• 沸点：
  321.9±27.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.048±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidine 、 5-methyl-2-(1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.0h， 以24%的产率得到(S)-(2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidin-1-yl)(5-methyl-2-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)methanone
  参考文献：
  名称：

  发现和优化作为有效的双重orexin受体拮抗剂的1-酰基-2-苄基吡咯烷†

  摘要：

  从在大鼠和人肝微粒体中具有高固有清除率和低水溶性的噻吩并哌啶前导化合物开始，发现了一系列新型的1-酰基-2-苄基吡咯烷酮，它们是有效且具有竞争力的双重orexin受体拮抗剂。改善了代谢稳定性以提供口服暴露，并且水溶性增加了二十倍，从而提供了适合临床前评估的化合物。化合物27对orexin 1和orexin 2受体亚型均显示出不可克服的拮抗作用，并且在大鼠中具有与Almorexant和suvorexant相当的促睡眠作用。

  DOI：

  10.1039/c5md00074b
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-(trifluoroacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 (S)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidine
  参考文献：
  名称：

  Discovery and structure–activity relationships of 2-benzylpyrrolidine-substituted aryloxypropanols as calcium-sensing receptor antagonists

  摘要：

  A structure-activity relationship study of the amine portion of the calcilytic compound NPS-2143 resulted in the discovery of substituted 2-benzylpyrrolidines as replacements for the 1, 1 -dimethyl-2-naphthalen-2-yl-ethylamine. When compared to NPS-2143, a newly discovered compound, 3h, exhibited similar potency as a calcium-sensing receptor (CaR) antagonist and a superior human ether-a-go-go related gene (hERG) profile. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2004.11.071

文献信息

• Bis(benzylpyrrolidine)Derivatives as dopamine agonists
  申请人：SYNTEX (U.S.A.) INC.

  公开号：EP0404115A1

  公开（公告）日：1990-12-27

  Dopamine agonist compounds useful in the treatment of hypertension and congestive heart failure in mammals are disclosed. The dopamine agonist compounds include racemic and non-racemic mixtures of chiral compounds as well as optically pure R,R; R,S and S,S stereoisomers which are all intended to be schematically described by the following general formula (I) wherein: R₁ is independently hydrogen, lower alkyl, -C(O)R₃, or -C(O)NR₃R₄, wherein R₃ and R₄ are independently lower alkyl, optionally substituted phenyl or phenyl lower alkyl; R₂ is hydrogen or lower alkyl-, X is -(CH₂)m- or -(CH₂)nY(CH₂)n-, where m is an integer from 1 to 10, n is an integer of 1 to 3, and Y is oxygen or sulfur; All of R₁, and R₂ are most preferably hydrogen, X is most preferably -(CH₂)m- and the preferred optically pure R stereoisomer (most preferably R,R stereoisomer) of the dopamine agonist is preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt, preferably included in a dosage form with a suitable carrier.

  本发明公开了可用于治疗哺乳动物高血压和充血性心力衰竭的多巴胺激动剂化合物。多巴胺激动剂化合物包括手性化合物的外消旋和非外消旋混合物，以及光学纯的 R,R；R,S 和 S,S 立体异构体，它们均按下式（I）示意描述 其中 R₁ 独立地为氢、低级烷基、-C(O)R₃ 或 -C(O)NR₃R₄ ，其中 R₃ 和 R₄ 独立地是低级烷基、任选取代的苯基或苯基低级烷基； R₂ 是氢或低级烷基、 X 是-(CH₂)m- 或-(CH₂)nY(CH₂)n-，其中 m 是 1 至 10 的整数，n 是 1 至 3 的整数，Y 是氧或硫； 所有 R₁和 R₂ 最优选为氢，X 最优选为-(CH₂)m-，多巴胺激动剂的优选光学纯 R 立体异构体（最优选 R，R 立体异构体）优选为药学上可接受的盐的形式，最好与合适的载体一起包含在剂型中。
• Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists
  申请人：SYNTEX (U.S.A.) INC.

  公开号：EP0426075A1

  公开（公告）日：1991-05-08

  Dopamine agonist compounds disclosed are useful in treating hypertension and congestive heart failure in mammals. The compounds have the following general formula (I) wherein: R is hydrogen or lower alkyl; each R1 is independently hydrogen, or halo; R2 is lower alkyl or optionally substituted phenyl; m is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and n is an integer of from 1 to 10; or a pharmaceutically acceptable salt, (R) or (S) stereoisomers, or racemic or non-racemic mixtures thereof.

  所公开的多巴胺激动剂化合物可用于治疗哺乳动物的高血压和充血性心力衰竭。这些化合物具有以下通式 (I) 其中 R 是氢或低级烷基； 每个 R1 独立地为氢 或卤代 R2 是低级烷基或任选取代的苯基；m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数；n 是 1 至 10 的整数；或药学上可接受的盐、（R）或（S）立体异构体，或其外消旋或非外消旋混合物。
• Discovery of Nivasorexant (ACT-539313): The First Selective Orexin-1 Receptor Antagonist (SO1RA) Investigated in Clinical Trials
  作者：Jodi T. Williams、Martin H. Bolli、Christine Brotschi、Thierry Sifferlen、Michel A. Steiner、Alexander Treiber、John Gatfield、Christoph Boss

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01894

  日期：2024.2.22

  the ability to achieve clinical efficacy without the promotion of sleep. Herein we report our discovery efforts starting from a dual orexin receptor antagonist and describe a serendipitous finding that triggered a medicinal chemistry program that culminated in the identification of the potent SO1RA ACT-539313. Efficacy in a rat model of schedule-induced polydipsia supported the decision to select the

  食欲素系统由两种神经肽（食欲素 A 和 B）和两种受体（OX1 和 OX2）组成。选择性 OX1 受体拮抗剂 （SO1RA） 因其在治疗 CNS 疾病（包括药物滥用、进食、强迫症或焦虑症）方面的潜在用途而受到关注。虽然阻断 OX2 会降低觉醒度，但选择性拮抗 OX1 的预期优势是能够在不促进睡眠的情况下实现临床疗效。在本文中，我们报告了我们从双重食欲素受体拮抗剂开始的发现工作，并描述了一个偶然的发现，该发现触发了药物化学程序，最终鉴定出有效的 SO1RA ACT-539313。在时间表诱导的烦渴大鼠模型中的疗效支持选择该化合物作为临床前候选化合物的决定。Nivasorexant （20） 是第一个进入临床开发的 SO1RA，并于 2022 年完成了暴食症的首个概念验证 II 期临床试验。
• Discovery and optimisation of 1-acyl-2-benzylpyrrolidines as potent dual orexin receptor antagonists
  作者：Jodi T. Williams、John Gatfield、Catherine Roch、Alexander Treiber、Francois Jenck、Martin H. Bolli、Christine Brotschi、Thierry Sifferlen、Bibia Heidmann、Christoph Boss

  DOI：10.1039/c5md00074b

  日期：——

  1-acyl-2-benzylpyrrolidines were discovered as potent and competitive dual orexin receptor antagonists. Metabolic stability was improved to afford oral exposure, and aqueous solubility was increased by twentyfold, providing compounds suitable for preclinical evaluation. Compound 27 showed insurmountable antagonism at both orexin 1 and orexin 2 receptor subtypes and displayed a comparable sleep-promoting

  从在大鼠和人肝微粒体中具有高固有清除率和低水溶性的噻吩并哌啶前导化合物开始，发现了一系列新型的1-酰基-2-苄基吡咯烷酮，它们是有效且具有竞争力的双重orexin受体拮抗剂。改善了代谢稳定性以提供口服暴露，并且水溶性增加了二十倍，从而提供了适合临床前评估的化合物。化合物27对orexin 1和orexin 2受体亚型均显示出不可克服的拮抗作用，并且在大鼠中具有与Almorexant和suvorexant相当的促睡眠作用。
• Discovery and structure–activity relationships of 2-benzylpyrrolidine-substituted aryloxypropanols as calcium-sensing receptor antagonists
  作者：Wu Yang、Yufeng Wang、Jacques Y. Roberge、Zhengping Ma、Yalei Liu、R. Michael Lawrence、David P. Rotella、Ramakrishna Seethala、Jean H.M. Feyen、John K. Dickson

  DOI：10.1016/j.bmcl.2004.11.071

  日期：2005.2

  A structure-activity relationship study of the amine portion of the calcilytic compound NPS-2143 resulted in the discovery of substituted 2-benzylpyrrolidines as replacements for the 1, 1 -dimethyl-2-naphthalen-2-yl-ethylamine. When compared to NPS-2143, a newly discovered compound, 3h, exhibited similar potency as a calcium-sensing receptor (CaR) antagonist and a superior human ether-a-go-go related gene (hERG) profile. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.