2-fluoro-6-(((3S)-tetrahydrofuran-3yl)amino)-4-(2,7,7-trimethyl-5-oxo-decahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-9(9aH)-yl)benzamide | 1595027-61-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: 2-fluoro-6-(((3S)-tetrahydrofuran-3yl)amino)-4-(2,7,7-trimethyl-5-oxo-decahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-9(9aH)-yl)benzamide
• 英文别名: 2-fluoro-6-[[(3S)-oxolan-3-yl]amino]-4-(2,7,7-trimethyl-5-oxo-3,4,6,8-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-9-yl)benzamide
• CAS: 1595027-61-4
• 化学式: C₂₅H₃₁FN₄O₃
• 分子量: 454.545
• InChiKey: TYKPZVLPLZTMTM-AWEZNQCLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  89.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-溴-2,6-二氟苯腈 在 copper(l) iodide 、 双氧水 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 2-fluoro-6-(((3S)-tetrahydrofuran-3yl)amino)-4-(2,7,7-trimethyl-5-oxo-decahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-9(9aH)-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  使用基于结构的药物设计鉴定新型HSP90α/β同工型选择性抑制剂。证明在治疗中枢神经系统疾病（如亨廷顿氏病）方面的潜在效用

  摘要：

  基于结构的药物设计策略用于优化HSP90α/β抑制剂的新型苯并内酰胺系列，以实现相对于HSP90内质网和线粒体同工型（分别为GRP94和TRAP1）的> 1000倍的选择性。发现选择性HSP90α/β抑制剂与pan-HSP90抑制剂在促进体外突变亨廷顿蛋白（mHtt）清除方面具有同等作用，但具有较小的细胞毒性。改善的耐受性可以使HSP90α/β选择性抑制剂可用于治疗慢性神经退行性疾病，例如亨廷顿舞蹈病（HD）。鉴定出了一种有效的，选择性的，口服的HSP90α/β抑制剂（化合物31），它能穿过血脑屏障。化合物31 通过在大鼠口服后成功降低大脑Htt水平，证明了这一概念的证明。

  DOI：

  10.1021/jm500042s

文献信息

• Identification of Novel HSP90α/β Isoform Selective Inhibitors Using Structure-Based Drug Design. Demonstration of Potential Utility in Treating CNS Disorders such as Huntington’s Disease
  作者：Justin T. Ernst、Timothy Neubert、Michael Liu、Samuel Sperry、Harmon Zuccola、Amy Turnbull、Beth Fleck、William Kargo、Lisa Woody、Peggy Chiang、Dao Tran、Weichao Chen、Phillip Snyder、Timothy Alcacio、Azin Nezami、James Reynolds、Khisal Alvi、Lance Goulet、Dean Stamos

  DOI：10.1021/jm500042s

  日期：2014.4.24

  toxicity. Improved tolerability profiles may enable the use of HSP90α/β selective inhibitors in treating chronic neurodegenerative indications such as Huntington’s disease (HD). A potent, selective, orally available HSP90α/β inhibitor was identified (compound 31) that crosses the blood–brain barrier. Compound 31 demonstrated proof of concept by successfully reducing brain Htt levels following oral dosing

  基于结构的药物设计策略用于优化HSP90α/β抑制剂的新型苯并内酰胺系列，以实现相对于HSP90内质网和线粒体同工型（分别为GRP94和TRAP1）的> 1000倍的选择性。发现选择性HSP90α/β抑制剂与pan-HSP90抑制剂在促进体外突变亨廷顿蛋白（mHtt）清除方面具有同等作用，但具有较小的细胞毒性。改善的耐受性可以使HSP90α/β选择性抑制剂可用于治疗慢性神经退行性疾病，例如亨廷顿舞蹈病（HD）。鉴定出了一种有效的，选择性的，口服的HSP90α/β抑制剂（化合物31），它能穿过血脑屏障。化合物31 通过在大鼠口服后成功降低大脑Htt水平，证明了这一概念的证明。