N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[[(3R)-piperidin-3-yl]methoxy]quinazolin-4-amine | 1393331-68-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[[(3R)-piperidin-3-yl]methoxy]quinazolin-4-amine
• CAS: 1393331-68-4
• 化学式: C₂₁H₂₂BrFN₄O₂
• 分子量: 461.334
• InChiKey: UWRCTVNOYFBIMX-CYBMUJFWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  68.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-溴-2-氟乙烷 、 N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[[(3R)-piperidin-3-yl]methoxy]quinazolin-4-amine 以 二甲基亚砜 为溶剂， 以60%的产率得到(R)-N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-((1-(2-fluoroethyl)piperidin-3-yl)methoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  [18F](R)-FEPAQ 的合成和体外评价：VEGFR2 的潜在 PET 配体

  摘要：

  [ 18 F]( R ) -N- (4-溴-2-氟苯基)-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-的合成及体外评价4-胺（( R )-[ 18 F]FEPAQ 或[ 18 F] 1），VEGFR2 的潜在显像剂，使用磷光图像放射自显影进行了描述。合成2，( R )-FEPAQ的去氟乙基前体是从3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 ( 3 ) 分五步以 50% 的产率合成的。[ 18 F] 1由化合物2的钠盐反应合成[ 18 F]氟乙基甲苯磺酸盐的DMSO溶液。[ 18 F] 1的产率为20%（EOS基于[ 18 F]F -），放射化学纯度> 99%，比活度为1-2 Ci/μmol ( n  = 10)。总合成时间为75分钟。体外磷光成像研究表明，放射性示踪剂在人脑的载玻片切片中选择性标记了 VEGFR2，并且在手术切除的人胶质母细胞瘤切片中发现了更高的结合率。这些发现表明

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.05.099
• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-Boc-3-羟甲基哌啶 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[[(3R)-piperidin-3-yl]methoxy]quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  [18F](R)-FEPAQ 的合成和体外评价：VEGFR2 的潜在 PET 配体

  摘要：

  [ 18 F]( R ) -N- (4-溴-2-氟苯基)-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-的合成及体外评价4-胺（( R )-[ 18 F]FEPAQ 或[ 18 F] 1），VEGFR2 的潜在显像剂，使用磷光图像放射自显影进行了描述。合成2，( R )-FEPAQ的去氟乙基前体是从3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 ( 3 ) 分五步以 50% 的产率合成的。[ 18 F] 1由化合物2的钠盐反应合成[ 18 F]氟乙基甲苯磺酸盐的DMSO溶液。[ 18 F] 1的产率为20%（EOS基于[ 18 F]F -），放射化学纯度> 99%，比活度为1-2 Ci/μmol ( n  = 10)。总合成时间为75分钟。体外磷光成像研究表明，放射性示踪剂在人脑的载玻片切片中选择性标记了 VEGFR2，并且在手术切除的人胶质母细胞瘤切片中发现了更高的结合率。这些发现表明

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.05.099

文献信息

• Treatment response assessment with (R)-[11CPAQ PET in the MMTV-PyMT mouse model of breast cancer
  作者：T. Tegnebratt、L. Lu、S. Eksborg、A. Chireh、P. Damberg、S. Nikkhou-Aski、T. Foukakis、H. Rundqvist、S. Holmin、R. V. Kuiper、E. Samen

  DOI：10.1186/s13550-018-0380-x

  日期：2018.12

  The goal of the study was to assess the potential of the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-2-targeting carbon-11 labeled (R)-N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methyl-3-piperidinyl)methoxy)-4-quinazolineamine ((R)-[11C]PAQ) as a positron emission tomography (PET) imaging biomarker for evaluation of the efficacy of anticancer drugs in preclinical models. MMTV-PyMT mice were treated with vehicle alone (VEH), murine anti-VEGFA antibody (B20-4.1.1), and paclitaxel (PTX) in combination or as single agents. The treatment response was measured with (R)-[11C]PAQ PET as standardized uptake value (SUV)mean, SUVmax relative changes at the baseline (day 0) and follow-up (day 4) time points, and magnetic resonance imaging (MRI)-derived PyMT mammary tumor volume (TV) changes. Expression of Ki67, VEGFR-2, and CD31 in tumor tissue was determined by immunohistochemistry (IHC). Non-parametric statistical tests were used to evaluate the relation between (R)-[11C]PAQ radiotracer uptake and therapy response biomarkers. The (R)-[11C]PAQ SUVmax in tumors was significantly reduced after 4 days in the B20-4.1.1/PTX combinational and B20-4.1.1 monotherapy groups (p < 0.0005 and p < 0.003, respectively). No significant change was observed in the PTX monotherapy group. There was a significant difference in the SUVmax change between the VEH group and B20-4.1.1/PTX combinational group, as well as between the VEH group and the B20-4.1.1 monotherapy group (p < 0.05). MRI revealed significant decreases in TV in the B20-4.1.1/PTX treatment group (p < 0.005) but not the other therapy groups. A positive trend was observed between the (R)-[11C]PAQ SUVmax change and TV reduction in the B20-4.1.1/PTX group. Statistical testing showed a significant difference in the blood vessel density between the B20-4.1.1/PTX combinational group and the VEH group (p < 0.05) but no significant difference in the Ki67 positive signal between treatment groups. The results of this study are promising. However, additional studies are necessary before (R)-[11C]PAQ can be approved as a predictive radiotracer for cancer therapy response.

  这项研究的目的是评估血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2 靶向碳-11标记的(R)-N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-((1-甲基-3-哌啶基)甲氧基)-4-喹唑啉胺（(R)-[11C]PAQ）作为正电子发射断层扫描（PET）成像生物标记物的潜力，以评估临床前模型中抗癌药物的疗效。对 MMTV-PyMT 小鼠单独使用载体（VEH）、小鼠抗 VEGFA 抗体（B20-4.1.1）和紫杉醇（PTX）进行联合或单药治疗。用(R)-[11C]PAQ PET测量治疗反应，即标准化摄取值（SUV）平均值、基线（第0天）和随访（第4天）时间点的SUVmax相对变化以及磁共振成像（MRI）得出的PyMT乳腺肿瘤体积（TV）变化。肿瘤组织中 Ki67、VEGFR-2 和 CD31 的表达通过免疫组织化学（IHC）测定。采用非参数统计检验来评估(R)-[11C]PAQ放射性示踪剂摄取与治疗反应生物标志物之间的关系。4天后，B20-4.1.1/PTX联合治疗组和B20-4.1.1单药治疗组肿瘤的(R)-[11C]PAQ SUVmax显著降低（分别为p < 0.0005和p < 0.003）。PTX单药治疗组未观察到明显变化。VEH组与B20-4.1.1/PTX联合治疗组之间以及VEH组与B20-4.1.1单药治疗组之间的SUVmax变化有明显差异（p < 0.05）。核磁共振成像显示，B20-4.1.1/PTX治疗组的TV明显下降（p < 0.005），而其他治疗组则没有。在B20-4.1.1/PTX治疗组中，(R)-[11C]PAQ SUVmax的变化与TV的减少呈正相关趋势。统计检测显示，B20-4.1.1/PTX 联合治疗组与 VEH 组的血管密度有显著差异（P < 0.05），但治疗组间的 Ki67 阳性信号无显著差异。这项研究的结果很有希望。然而，在(R)-[11C]PAQ被批准作为预测癌症治疗反应的放射性示踪剂之前，还需要进行更多的研究。
• Synthesis and in vitro evaluation of [18F](R)-FEPAQ: A potential PET ligand for VEGFR2
  作者：Jaya Prabhakaran、Victoria Arango、Vattoly J. Majo、Norman R. Simpson、Suham A. Kassir、Mark D. Underwood、Hanish Polavarapu、Jeffrey N. Bruce、Peter Canoll、J. John Mann、J.S. Dileep Kumar

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.05.099

  日期：2012.8

  )-7-((1-(2-fluoroethyl)piperidin-3-yl)methoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine ((R)-[18F]FEPAQ or [18F]1), a potential imaging agent for the VEGFR2, using phosphor image autoradiography are described. Synthesis of 2, the desfluoroethyl precursor for (R)-FEPAQ was achieved from t-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (3) in five steps and in 50% yield. [18F]1 was synthesized by reaction of sodium

  [ 18 F]( R ) -N- (4-溴-2-氟苯基)-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-的合成及体外评价4-胺（( R )-[ 18 F]FEPAQ 或[ 18 F] 1），VEGFR2 的潜在显像剂，使用磷光图像放射自显影进行了描述。合成2，( R )-FEPAQ的去氟乙基前体是从3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 ( 3 ) 分五步以 50% 的产率合成的。[ 18 F] 1由化合物2的钠盐反应合成[ 18 F]氟乙基甲苯磺酸盐的DMSO溶液。[ 18 F] 1的产率为20%（EOS基于[ 18 F]F -），放射化学纯度> 99%，比活度为1-2 Ci/μmol ( n  = 10)。总合成时间为75分钟。体外磷光成像研究表明，放射性示踪剂在人脑的载玻片切片中选择性标记了 VEGFR2，并且在手术切除的人胶质母细胞瘤切片中发现了更高的结合率。这些发现表明