((S)-1-{1-[4(R,S)-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-(R,S)-hydroxyazepan-1-yl]-methanoyl}-3-methylbutyl)carbamic acid benzyl ester | 281219-31-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ((S)-1-{1-[4(R,S)-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-(R,S)-hydroxyazepan-1-yl]-methanoyl}-3-methylbutyl)carbamic acid benzyl ester
• 英文别名: {(S)-1-[4-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepane-1-carbonyl]-3-methyl-butyl}carbamic acid benzyl ester；benzyl N-[(2S)-1-[3-hydroxy-4-[[(2S)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]azepan-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate
• CAS: 281219-31-6
• 化学式: C₃₄H₄₈N₄O₇
• 分子量: 624.778
• InChiKey: IBORBQQZCRDBRO-WKWNBGBUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ((S)-1-{1-[4(R,S)-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-(R,S)-hydroxyazepan-1-yl]-methanoyl}-3-methylbutyl)carbamic acid benzyl ester 在 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 ((S)-1-{1-[4(R)-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-oxazepan-1-yl]methanoyl}-3-methylbutyl)carbamic acid benzyl ester 、 benzyl N-[(2S)-4-methyl-1-[(4S)-4-[[(2S)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]-3-oxoazepan-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  基于氮杂环酮的人和大鼠组织蛋白酶K抑制剂

  摘要：

  描述了一系列基于半胱氨​​酸蛋白酶组织蛋白酶K的基于ze庚酮的抑制剂的合成，体外活性和药代动力学（EC 3.4.22.38）。相对于先前公布的基于五元和六元环酮的抑制剂系列，这些化合物显示出C-4非对映异构中心的构型稳定性得到改善。该系列研究确定了20种有效的人组织蛋白酶K选择性抑制剂（K（i）= 0.16 nM）和24种有效的两种人组织蛋白酶抑制剂（K（i）= 0.0048 nM）和大鼠（K（i，app）= 4.8 nM）组织蛋白酶K。20的小分子X射线晶体学分析确定C-4 S立体化学对有效抑制至关重要，未结合的20采用了预期的赤道构象。 C-4取代基。分子建模研究预测，当结合在组织蛋白酶K的活性位点内时，C-4处的C-4处的能量轴方向较高，这一特征随后被X射线晶体学证实。在大鼠体内的药代动力学研究表明，口服生物利用度为20％，占20％。环状和非环状类似物通过CaCo-2细胞转运的比较表

  DOI：

  10.1021/jm000481x
• 作为产物：
  描述：

  1-(Benzyloxycarbonyl)-3,4-epoxyhexahydro-1H-azepine 在 10percent Pd/C sodium azide 、 氢气 、 氯化铵 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 20.0~70.0 ℃ 、241.32 kPa 条件下， 反应 5.0h， 生成 ((S)-1-{1-[4(R,S)-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-(R,S)-hydroxyazepan-1-yl]-methanoyl}-3-methylbutyl)carbamic acid benzyl ester
  参考文献：
  名称：

  基于氮杂环酮的人和大鼠组织蛋白酶K抑制剂

  摘要：

  描述了一系列基于半胱氨​​酸蛋白酶组织蛋白酶K的基于ze庚酮的抑制剂的合成，体外活性和药代动力学（EC 3.4.22.38）。相对于先前公布的基于五元和六元环酮的抑制剂系列，这些化合物显示出C-4非对映异构中心的构型稳定性得到改善。该系列研究确定了20种有效的人组织蛋白酶K选择性抑制剂（K（i）= 0.16 nM）和24种有效的两种人组织蛋白酶抑制剂（K（i）= 0.0048 nM）和大鼠（K（i，app）= 4.8 nM）组织蛋白酶K。20的小分子X射线晶体学分析确定C-4 S立体化学对有效抑制至关重要，未结合的20采用了预期的赤道构象。 C-4取代基。分子建模研究预测，当结合在组织蛋白酶K的活性位点内时，C-4处的C-4处的能量轴方向较高，这一特征随后被X射线晶体学证实。在大鼠体内的药代动力学研究表明，口服生物利用度为20％，占20％。环状和非环状类似物通过CaCo-2细胞转运的比较表

  DOI：

  10.1021/jm000481x

文献信息

• Protease inhibitors
  申请人：SmithKline Beecham Corporation

  公开号：US20030144175A1

  公开（公告）日：2003-07-31

  The present invention provides 4-amino-azepan-3-one protease inhibitors and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof which inhibit proteases, including cathepsin K, pharmaceutical compositions of such compounds, novel intermediates of such compounds, and methods for treating diseases of excessive bone loss or cartilage or matrix degradation, including osteoporosis; gingival disease including gingivitis and periodontitis; arthritis, more specifically, osteoarthritis and rheumatoid arthritis; Paget's disease; hypercalcemia of malignancy; and metabolic bone disease, comprising inhibiting said bone loss or excessive cartilage or matrix degradation by administering to a patient in need thereof a compound of the present invention.

  本发明提供了4-氨基-氮杂七环-3-酮蛋白酶抑制剂及其药用可接受的盐、水合物和溶剂化物，其抑制蛋白酶，包括卡特普辛K，这些化合物的药物组合物，这些化合物的新中间体，以及治疗骨骼过度流失或软骨或基质降解疾病的方法，包括骨质疏松症；牙龈疾病，包括牙龈炎和牙周炎；关节炎，更具体地说，是骨关节炎和类风湿关节炎；帕吉特病；恶性高钙血症；和代谢性骨病，包括通过向需要的患者施用本发明化合物来抑制骨质流失或过度软骨或基质降解。
• 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
  申请人：SmithKline Beecham Corporation

  公开号：EP1384713A1

  公开（公告）日：2004-01-28

  Compounds of formula I are useful as protease inhibitors.

  式 I 的化合物 可用作蛋白酶抑制剂。
• US7405209B2
  申请人：——

  公开号：US7405209B2

  公开（公告）日：2008-07-29
• Azepanone-Based Inhibitors of Human and Rat Cathepsin K
  作者：Robert W. Marquis、Yu Ru、Steven M. LoCastro、Jin Zeng、Dennis S. Yamashita、Hye-Ja Oh、Karl F. Erhard、Larry D. Davis、Thaddeus A. Tomaszek、David Tew、Kevin Salyers、Joel Proksch、Keith Ward、Brian Smith、Mark Levy、Maxwell D. Cummings、R. Curtis Haltiwanger、Gudrun Trescher、Bing Wang、Mark E. Hemling、Chad J. Quinn、H-Y. Cheng、Fan Lin、Ward W. Smith、Cheryl A. Janson、Baoguang Zhao、Michael S. McQueney、Karla D'Alessio、Chao-Pin Lee、Antonia Marzulli、Robert A. Dodds、Simon Blake、Shing-Mei Hwang,、Ian E. James、Catherine J. Gress、Brian R. Bradley、Michael W. Lark、Maxine Gowen、Daniel F. Veber

  DOI：10.1021/jm000481x

  日期：2001.4.1

  identification of 20, a potent, selective inhibitor of human cathepsin K (K(i) = 0.16 nM) as well as 24, a potent inhibitor of both human (K(i) = 0.0048 nM) and rat (K(i,app) = 4.8 nM) cathepsin K. Small-molecule X-ray crystallographic analysis of 20 established the C-4 S stereochemistry as being critical for potent inhibition and that unbound 20 adopted the expected equatorial conformation for the C-4 substituent

  描述了一系列基于半胱氨​​酸蛋白酶组织蛋白酶K的基于ze庚酮的抑制剂的合成，体外活性和药代动力学（EC 3.4.22.38）。相对于先前公布的基于五元和六元环酮的抑制剂系列，这些化合物显示出C-4非对映异构中心的构型稳定性得到改善。该系列研究确定了20种有效的人组织蛋白酶K选择性抑制剂（K（i）= 0.16 nM）和24种有效的两种人组织蛋白酶抑制剂（K（i）= 0.0048 nM）和大鼠（K（i，app）= 4.8 nM）组织蛋白酶K。20的小分子X射线晶体学分析确定C-4 S立体化学对有效抑制至关重要，未结合的20采用了预期的赤道构象。 C-4取代基。分子建模研究预测，当结合在组织蛋白酶K的活性位点内时，C-4处的C-4处的能量轴方向较高，这一特征随后被X射线晶体学证实。在大鼠体内的药代动力学研究表明，口服生物利用度为20％，占20％。环状和非环状类似物通过CaCo-2细胞转运的比较表