(5-(2,5-dichloro-4-(((R)-4-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)thiazolidin-3-yl)methyl)phenyl)pentanoyl)-D-alanyl-D-alanyl-D-alanine | 1445984-09-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: (5-(2,5-dichloro-4-(((R)-4-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)thiazolidin-3-yl)methyl)phenyl)pentanoyl)-D-alanyl-D-alanyl-D-alanine
• 英文别名: (2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[5-[2,5-dichloro-4-[[(4R)-4-(4-cyclopropyl-2,3-dihydroquinoxaline-1-carbonyl)-1,3-thiazolidin-3-yl]methyl]phenyl]pentanoylamino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoic acid
• CAS: 1445984-09-7
• 化学式: C₃₆H₄₆Cl₂N₆O₆S
• 分子量: 761.77
• InChiKey: NXFCVZUVDCJRNI-BVISUOFCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  177
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氯苯甲醚 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium tetrahydroborate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 copper(l) iodide 、 lithium hydroxide monohydrate 、 rhodium contaminated with carbon 、 水 、 氢气 、 四氯化钛 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.5h， 生成 (5-(2,5-dichloro-4-(((R)-4-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)thiazolidin-3-yl)methyl)phenyl)pentanoyl)-D-alanyl-D-alanyl-D-alanine
  参考文献：
  名称：

  G蛋白偶联的胆汁酸受体1（GPBAR1，TGR5）的肠限制噻唑烷激动剂的设计

  摘要：

  胃肠道中的胆汁酸信号和新陈代谢对全身性疾病具有广泛的影响。G蛋白偶联的胆汁酸受体1（GPBAR1，TGR5）是胆汁酸感测的主要效应器之一，已证明对代谢，炎症和增殖过程有影响。TGR5激动剂的药理作用受到全身靶标相关作用的限制，例如过多的胆囊填充和阻塞胆囊排空。但是，受肠道限制的TGR5激动剂有可能避免这些副作用，因此被开发成安全性可接受的药物。我们描述了一系列肠道受限的TGR5激动剂的发现和优化，这些激动剂在小鼠中引发了有效的反应，而胆囊相关的影响也最小。该系列包括12（TGR5 EC 50：人，143 nM；小鼠，1.2 nM），一种具有最小系统可用性的化合物，可能对2型糖尿病，非酒精性脂肪性肝炎或炎性肠病患者具有治疗价值。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00308

文献信息

• NON-SYSTEMIC TGR5 AGONISTS
  申请人：Ardelyx, Inc.

  公开号：US20150148311A1

  公开（公告）日：2015-05-28

  Compounds having the following structure (I): or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , A 1 , A 2 , X, Y and Z are as defined herein. Uses of such compounds as TGR5 antagonists and for treatment of various indications, including Type II diabetes meletus are also provided.

  具有以下结构（I）或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐或前药的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2、X、Y和Z如本文所定义。本文还提供了这种化合物作为TGR5拮抗剂和治疗各种症状，包括II型糖尿病的用途。
• Design of Gut-Restricted Thiazolidine Agonists of G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1 (GPBAR1, TGR5)
  作者：Tao Chen、Nicholas William Reich、Noah Bell、Patricia D. Finn、David Rodriguez、Jill Kohler、Kenji Kozuka、Limin He、Andrew G. Spencer、Dominique Charmot、Marc Navre、Christopher W. Carreras、Samantha Koo-McCoy、Jocelyn Tabora、Jeremy S. Caldwell、Jeffrey W. Jacobs、Jason Gustaf Lewis

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00308

  日期：2018.9.13

  Bile acid signaling and metabolism in the gastrointestinal tract have wide-ranging influences on systemic disease. G protein-coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1, TGR5) is one of the major effectors in bile acid sensing, with demonstrated influence on metabolic, inflammatory, and proliferative processes. The pharmacologic utility of TGR5 agonists has been limited by systemic target-related effects

  胃肠道中的胆汁酸信号和新陈代谢对全身性疾病具有广泛的影响。G蛋白偶联的胆汁酸受体1（GPBAR1，TGR5）是胆汁酸感测的主要效应器之一，已证明对代谢，炎症和增殖过程有影响。TGR5激动剂的药理作用受到全身靶标相关作用的限制，例如过多的胆囊填充和阻塞胆囊排空。但是，受肠道限制的TGR5激动剂有可能避免这些副作用，因此被开发成安全性可接受的药物。我们描述了一系列肠道受限的TGR5激动剂的发现和优化，这些激动剂在小鼠中引发了有效的反应，而胆囊相关的影响也最小。该系列包括12（TGR5 EC 50：人，143 nM；小鼠，1.2 nM），一种具有最小系统可用性的化合物，可能对2型糖尿病，非酒精性脂肪性肝炎或炎性肠病患者具有治疗价值。