1-benzyl-2-butyl-N⁶-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4,6-diamine | 1457966-85-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-benzyl-2-butyl-N⁶-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4,6-diamine
• 英文别名: 1-benzyl-2-butyl-6-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]pyridine-4,6-diamine
• CAS: 1457966-85-6
• 化学式: C₂₅H₂₉N₅O
• 分子量: 415.538
• InChiKey: RUWYZHGVEFGQQY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  78
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2,6-二氯吡啶 在 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 硫酸 、 potassium tert-butylate 、 硝酸 、 甲酸铵 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 60.17h， 生成 1-benzyl-2-butyl-N⁶-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  Structure–activity relationships in Toll-like receptor 7 agonistic 1H-imidazo[4,5-c]pyridines

  摘要：

  TLR7在浆细胞样树突细胞中的激活导致IFN-α/β的诱导，这在调控适应性免疫中发挥了关键作用。我们之前已研究了TLR7/8激动剂咪唑喹啉的结构-活性关系（SAR），重点关注N1、C2、N3和N4位置的取代基，现在我们报告1H-咪唑[4,5-c]吡啶的SAR。发现1-苄基-2-丁基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-胺为纯TLR7激动剂，且对TLR8的活性微乎其微。在N6取代的类似物中观察到活性增加，特别是在那些具有富电子取代基的化合物中。C6的直接芳基-芳基连接抑制了活性，但在6-苄基和6-苯乙基类似物中恢复了TLR7激动活性。与纯TLR7激动剂行为一致，在人PBMC中观察到显著的IFN-α诱导，同时引起的促炎细胞因子诱导很少。还合成了一种咪唑喹啉的苯类化合物，其在效能上显著优于母体咪唑吡啶。在N6取代的类似物中，关于人PBMC的IFN-α诱导和淋巴细胞亚群中CD69上调的差异明显。

  DOI：

  10.1039/c3ob40816g

文献信息

• Structure–activity relationships in Toll-like receptor 7 agonistic 1H-imidazo[4,5-c]pyridines
  作者：Euna Yoo、Breanna M. Crall、Rajalakshmi Balakrishna、Subbalakshmi S. Malladi、Lauren M. Fox、Alec R. Hermanson、Sunil A. David

  DOI：10.1039/c3ob40816g

  日期：——

  Engagement of TLR7 in plasmacytoid dendritic cells leads to the induction of IFN-α/β which plays essential functions in the control of adaptive immunity. We had previously examined structure–activity relationships (SAR) in TLR7/8-agonistic imidazoquinolines with a focus on substituents at the N1, C2, N3 and N4 positions, and we now report SAR on 1H-imidazo[4,5-c]pyridines. 1-Benzyl-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine was found to be a pure TLR7-agonist with negligible activity on TLR8. Increase in potency was observed in N6-substituted analogues, especially in those compounds with electron-rich substituents. Direct aryl–aryl connections at C6 abrogated activity, but TLR7 agonism was reinstated in 6-benzyl and 6-phenethyl analogues. Consistent with the pure TLR7-agonistic behavior, prominent IFN-α induction in human PBMCs was observed with minimal proinflammatory cytokine induction. A benzologue of imidazoquinoline was also synthesized which showed substantial improvements in potency over the parent imidazopyridine. Distinct differences in N6-substituted analogues were observed with respect to IFN-α induction in human PBMCs on the one hand, and CD69 upregulation in lymphocytic subsets, on the other.

  TLR7在浆细胞样树突细胞中的激活导致IFN-α/β的诱导，这在调控适应性免疫中发挥了关键作用。我们之前已研究了TLR7/8激动剂咪唑喹啉的结构-活性关系（SAR），重点关注N1、C2、N3和N4位置的取代基，现在我们报告1H-咪唑[4,5-c]吡啶的SAR。发现1-苄基-2-丁基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-4-胺为纯TLR7激动剂，且对TLR8的活性微乎其微。在N6取代的类似物中观察到活性增加，特别是在那些具有富电子取代基的化合物中。C6的直接芳基-芳基连接抑制了活性，但在6-苄基和6-苯乙基类似物中恢复了TLR7激动活性。与纯TLR7激动剂行为一致，在人PBMC中观察到显著的IFN-α诱导，同时引起的促炎细胞因子诱导很少。还合成了一种咪唑喹啉的苯类化合物，其在效能上显著优于母体咪唑吡啶。在N6取代的类似物中，关于人PBMC的IFN-α诱导和淋巴细胞亚群中CD69上调的差异明显。