2-(4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)naphthalene-1,4-dione | 1203609-11-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 2-(4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)naphthalene-1,4-dione
• 英文别名: cis/trans-(4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)naphthalen-1,4-dione；2-[4-(4-cyclohexyl)chlorophenyl]-1,4-naphthoquinone；2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1,4-naphthoquinone；2-((1R,4r)-4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)naphthalene-1,4-dione；2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]naphthalene-1,4-dione
• CAS: 1203609-11-3
• 化学式: C₂₂H₁₉ClO₂
• 分子量: 350.845
• InChiKey: CHXRCCJFHHYDBA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  34.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)naphthalene-1,4-dione 生成 1a-(4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)naphtho[2,3-b]oxirene-2,7(1aH,7aH)-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL METHOD FOR PREPARATION OF ATOVAQUONE
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ATOVAQUONE

  摘要：

  提供了一种制备2-[顺式,-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌，即阿托伐醌[I]的方法，该方法具有成本效益、绿色和环保的特点，在反应过程中不需要分离任何中间体的对映异构体或几何异构体。还提供了在适当溶剂中通过选择性结晶分离中间体VI、VII和VIII的'顺式'和'顺式'异构体的方法。还提供了在Lewis / Bronsted酸存在下将2-[顺式,-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌转化为2-[顺式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌的方法。一种制备化合物2-(4-(4-氯苯基)-1-羟基环己基)-3,4-二氢萘酮[IV]的方法，包括在有机溶剂中在Lewis酸存在下将(1,2-二氢萘-4-氧基)三甲基硅烷[II]与4-(4-氯苯基)环己酮[III]缩合。该发明还包括一种高效的、原子经济的合成化合物[III]，即4-(4-氯苯基)环己酮的方法，以及一种合成2-[顺式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌的方法。还提供了一种将顺式-阿托伐醌，即2-[顺式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌异构化为tnms-阿托伐醌，即2-[顺式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌的方法，在Lewis酸存在下进行。

  公开号：

  WO2012153162A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-氯苯基)环己酮 在 platinum(IV) oxide 硫酸 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 溴 、 四氯化钛 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， -55.0~80.0 ℃ 、490.34 kPa 条件下， 反应 6.5h， 生成 2-(4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)naphthalene-1,4-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL METHOD FOR PREPARATION OF ATOVAQUONE
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ATOVAQUONE

  摘要：

  提供了一种制备2-[反式,-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌，即阿托喹酮[I]的过程，这是一种具有成本效益、绿色、环保的过程，无需分离在反应过程中获得的中间体的对映异构体或几何异构体。还提供了通过在适当溶剂中选择性结晶来分离中间体VI、VII和VIII的'顺式'和'反式'异构体的方法。还提供了一种在路易斯/布朗斯特酸的存在的条件下将2-[顺式,-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌转化为2-[反式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌的方法。还提供了一种制备化合物2-(4-(4-氯苯基)-1-羟基环己基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮[IV]的过程，包括(1,2-二氢萘-4-氧基)三甲基硅烷[II]与4-(4-氯苯基)环己酮[III]在有机溶剂中在路易斯酸的存在的条件下进行缩合。本发明还涵盖了高效且原子经济的合成化合物[III]即4-(4-氯苯基)环己酮的过程以及合成2-[顺式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌的过程。还提供了一种在路易斯酸的存在的条件下将顺式-阿托喹酮即2-[顺式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌异构化为反式-阿托喹酮即2-[反式-4-(4'-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌的过程。

  公开号：

  WO2012153162A1

文献信息

• [EN] IMPROVED SYNTHESIS OF 2-(4-(4-CHLOROPHENYL) CYCLOHEX-1-ENYL) -3, 4-DIHYDRONAPHTHALEN-1 (2H)-ONE; AN INTERMEDIATE FOR ATOVAQUONE<br/>[FR] SYNTHÈSE PERFECTIONNÉE DE 2-(4-(4-CHLOROPHÉNYL)CYCLOHEX-1-ÉNYL)-3,4-DIHYDRONAPHTALÈN-1(2H)-ONE ; INTERMÉDIAIRE POUR ATOVAQUONE
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2013014486A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  A process for preparation of 2-(4-(4-chlorophenyl) cyclohex-l-enyl)-3,4-dihydronaphthalen- 1(2H)-one (V), key intermediate for synthesis of Atovaquone [I]. The process for preparation of compound(V) comprising of the steps of; i) Reaction of 2-(4-(4-chlorophenyl)-1-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydronaphthalen- 1(2H)-one (IV) with trifluro acetic anhydride in presence of base in organic solvent to yield compound of formula (XIa) ii) Elimination of trifluoroacetyl functionality of compound (XIa) in organic solvent and in presence of organic base to give compound of formula (V). The invention also provides a Process for preparation of compound(XIa) comprising of the steps of; i) reaction of 2-(4-(4-chlorophenyl)-l-hydroxy cyclohexyl)-3,4-dihydronaphthalen- 1(2H)-one (IV) with trifluro acetic anhydride in presence of organic base in organic solvent. A further process is provided for preparation of compound(V) from compound (XIa) comprising elimination reaction of trifluoroacetyl functionality compound (XIa) in organic solvent and in presence of organic base.

  一种用于制备2-(4-(4-氯苯基)环己-1-烯基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(V)的方法，该化合物是合成阿托喹酮[I]的关键中间体。制备化合物(V)的过程包括以下步骤：i) 2-(4-(4-氯苯基)-1-羟基环己基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(IV)与三氟乙酸酐在有机溶剂中，在碱的存在下反应，得到公式(XIa)的化合物；ii) 在有机溶剂中，并在有机碱的存在下，消除化合物(XIa)的三氟乙酰功能，得到公式(V)的化合物。本发明还提供了一种制备化合物(XIa)的方法，包括以下步骤：i) 2-(4-(4-氯苯基)-1-羟基环己基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(IV)与三氟乙酸酐在有机溶剂中，在有机碱的存在下反应。还提供了另一种从化合物(XIa)制备化合物(V)的过程，包括在有机溶剂中，并在有机碱的存在下，消除化合物(XIa)的三氟乙酰功能的消除反应。
• NEW PROCESS FOR PREPARATION OF ATOVAQUONE AND NOVEL INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：Kumar Ashok

  公开号：US20100081847A1

  公开（公告）日：2010-04-01

  Disclosed herein is a novel process for preparation of atovaquone. The process includes reacting 1,4-naphthoquinone with trans-4-(4-chlorophenyl) cyclohexane carboxylic acid followed by halogenation to obtain a dihalo-compound. Further, dehydrohalogenation of the dihalo-compound produces a monohalogeno-compound which under goes hydrolysis to produce atovaquone. The invention also discloses atovaquone in a substantially pure and well defined polymorphic form designated as “Form IPCA-ATO,” and the preparation thereof.

  本文披露了一种用于制备阿托伐醌的新型工艺。该工艺包括将1,4-萘醌与反式-4-(4-氯苯基)环己烷羧酸反应，然后进行卤化以获得二卤化合物。此外，二卤化合物的脱卤化产生单卤化合物，经水解生成阿托伐醌。该发明还披露了一种名为“Form IPCA-ATO”的高度纯净和明确定义的多晶形态的阿托伐醌，以及其制备方法。
• 一种阿托伐醌的制备方法
  申请人：山东鲁抗舍里乐药业有限公司

  公开号：CN103570521A

  公开（公告）日：2014-02-12

  本发明公开了一种阿托伐醌(Atovaquone)的制备方法，属于药物合成领域。该方法通过α-萘酚与4-(4-氯苯基)环己醇在酸催化下缩合得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1-萘酚(式Ⅴ)；式Ⅴ所示化合物经氧化，得到2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌(式Ⅳ)。式Ⅳ与溴发生加成反应，得到2,3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌(式Ⅲ)，然后脱去一分子的溴化氢，得到3-溴-2-(4-(4-氯苯基)环己基)-1,4-萘醌(式Ⅱ)，最后经水解反应获得阿托伐醌(式Ⅰ)。与现有技术相比，本发明的方法不仅工艺简单，制备过程中还避免了使用价格昂贵的硝酸银，同时提高了产率，减少了对环境的污染，具有很好的推广应用价值。
• Process for preparation of atovaquone and novel intermediates thereof
  申请人：IPCA Laboratories Limited

  公开号：US07847127B2

  公开（公告）日：2010-12-07

  Disclosed herein is a novel process for preparation of atovaquone. The process includes reacting 1,4-naphthoquinone with trans-4-(4-chlorophenyl) cyclohexane carboxylic acid followed by halogenation to obtain a dihalo-compound. Further, dehydrohalogenation of the dihalo-compound produces a monohalogeno-compound which under goes hydrolysis to produce atovaquone. The invention also discloses atovaquone in a substantially pure and well defined polymorphic form designated as “Form IPCA-ATO,” and the preparation thereof.

  本文披露了一种制备阿托伐醌的新工艺。该工艺包括将1,4-萘醌与反-4-(4-氯苯基)环己烷羧酸反应，然后进行卤代反应以获得二卤化合物。进一步，对二卤化合物进行脱卤反应产生单卤代化合物，该化合物经水解反应生成阿托伐醌。本发明还披露了一种被称为“Form IPCA-ATO”的高度纯净和定义明确的多晶形态的阿托伐醌及其制备方法。
• A Single-Pot Synthesis of Atovaquone: An Antiparasitic Drug of Choice
  作者：Suneel Y. Dike、Dharmendra Singh、Byju N. Thankachen、Brajesh Sharma、Pramil K. Mathur、Swapnil Kore、Ashok Kumar

  DOI：10.1021/op500032w

  日期：2014.5.16

  The present article relates to a practical, economically viable, and validated at industrial scale, single-pot synthetic route for preparation of atovaquone, one of the most versatile antiparasitic drugs of choice used for the prophylaxis and treatment of diseases such as pneumocystis, toxoplasmosis, babesiosis, coccidiosis, and malaria. However, owing to the extremely poor yields of synthesis and very high doses of treatment (due to poor bioavailability) the cost of treatment with this drug is not affordable by the patients in need, particularly in the third world countries where these diseases are most prevalent. Unlike most of the reported processes which use 2-chloronaphthoquinone and pure trans-4-chlorophenyl cyclohexane carboxylic acid, our process is based on the decarboxylative alkylation of isomeric mixture of 4-chlorophenyl cyclohexane carboxylic acid with 1,4-naphthoquinone to give 42% overall yield of atovaquone, 10 times higher than from the reported process (4%) from the innovators of this drug.