Ac-Phe-Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg-OH | 514815-00-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Ac-Phe-Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg-OH
• 英文别名: Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Arg-OH；Ac-Phe-Orn-Pro-dCha-Trp-Arg；(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-3-phenylpropanoyl]amino]-5-aminopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-cyclohexylpropanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid
• CAS: 514815-00-0
• 化学式: C₄₇H₆₇N₁₁O₈
• 分子量: 914.118
• InChiKey: UUICNFFOSAQRRB-HPSWDUTRSA-N

物化性质

• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  66
• 可旋转键数：
  24
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  309
• 氢给体数：
  10
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Ac-Phe-Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg-OH 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 PMX53
  参考文献：
  名称：

  大环化合物Ac-Phe- [Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg]（一种有效的新型抗炎药）的收敛性溶液相合成。

  摘要：

  在过去的十年中，相对较少的环肽进入了制药市场，大多数是通过发酵而不是合成制备的。通常，这类化合物是通过固相方法以毫克级为研究目的合成的，但是如果要实现大环肽模拟物的潜力，则需要设计和优化低成本的大规模溶液相合成方法，以提供足够的用于临床前，临床和商业用途的数量。在这里，我们描述了人类C5a受体的第一个报道的高效，选择性和口服活性拮抗剂的廉价，中等规模的溶液相合成方法。这种化合物Ac-Phe [Orn-Pro-d-Cha-Trp-Arg]，称为3D53，是人血浆蛋白C5a的大环肽模拟物，在许多人类疾病的动物模型中显示出出色的抗炎活性。在收敛方法中，首先通过使用混合酸酐法的高产率溶液相偶联制备了两个三肽片段Ac-Phe-Orn（Boc）-Pro-OH和Hd-Cha-Trp（For）-Arg-OEt偶联它们以得到线性六肽，在脱保护后，其可从市售氨基酸中以38％的总产率获得。HPLC纯化后，使用B

  DOI：

  10.1021/jo034228r
• 作为产物：
  描述：

  Ac-Phe-Orn(Boc)-Pro-D-Cha-Trp(For)-Arg-OEt 在 盐酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 Ac-Phe-Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg-OH
  参考文献：
  名称：

  大环化合物Ac-Phe- [Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg]（一种有效的新型抗炎药）的收敛性溶液相合成。

  摘要：

  在过去的十年中，相对较少的环肽进入了制药市场，大多数是通过发酵而不是合成制备的。通常，这类化合物是通过固相方法以毫克级为研究目的合成的，但是如果要实现大环肽模拟物的潜力，则需要设计和优化低成本的大规模溶液相合成方法，以提供足够的用于临床前，临床和商业用途的数量。在这里，我们描述了人类C5a受体的第一个报道的高效，选择性和口服活性拮抗剂的廉价，中等规模的溶液相合成方法。这种化合物Ac-Phe [Orn-Pro-d-Cha-Trp-Arg]，称为3D53，是人血浆蛋白C5a的大环肽模拟物，在许多人类疾病的动物模型中显示出出色的抗炎活性。在收敛方法中，首先通过使用混合酸酐法的高产率溶液相偶联制备了两个三肽片段Ac-Phe-Orn（Boc）-Pro-OH和Hd-Cha-Trp（For）-Arg-OEt偶联它们以得到线性六肽，在脱保护后，其可从市售氨基酸中以38％的总产率获得。HPLC纯化后，使用B

  DOI：

  10.1021/jo034228r

文献信息

• Potent Cyclic Antagonists of the Complement C5a Receptor on Human Polymorphonuclear Leukocytes. Relationships between Structures and Activity
  作者：Darren R. March、Lavinia M. Proctor、Martin J. Stoermer、Robert Sbaglia、Giovanni Abbenante、Robert C. Reid、Trent M. Woodruff、Khemar Wadi、Natalii Paczkowski、Joel D. A. Tyndall、Stephen M. Taylor、David P. Fairlie

  DOI：10.1124/mol.65.4.868

  日期：2004.4

  potency) from human PMNLs, with 20 compounds having high antagonist potencies (IC(50), 20 nM-1 microM). Computer modeling comparisons reveal that potent antagonists share a common cyclic backbone shape, with affinity-determining side chains of defined volume projecting from the cyclic scaffold. These results define a new pharmacophore for C5a antagonist development and advance our understanding of ligand

  人C5a是具有强大的趋化性和促炎特性的血浆蛋白，其过表达与炎性疾病的严重程度相关。C5a通过高亲和力螺旋束和低亲和力C末端与多形核白细胞（PMNL）上的G蛋白偶联受体（C5aR）结合，后者仅负责受体激活。预测有效和选择性的C5a拮抗剂是有效的抗炎药，但尚未开发出用于小分子拮抗剂的药效基团，它将显着帮助药物设计。我们假设转弯构象对于C5a的C末端的活性很重要，并且本文报道了小的环状肽，这些小环肽是稳定的转弯模拟物，在C5aR上对人PMNL具有强烈的拮抗作用。比较C5a的C末端，小的无环肽配体和环状拮抗剂的溶液结构，支持转向受体结合的重要性。环状拮抗剂与PMNL上C5aR的C5a或无环激动剂之间的竞争支持了C5aR上的共同或重叠结合位点。通过竞争性放射性配体与C5a的结合（亲和力）和髓过氧化物酶从人PMNL中的释放（拮抗剂效能）评估了60个环状类似物的结构活性关系，其中20种化合物具有高拮抗剂效能（IC（50），20
• Low-Molecular-Weight Peptidic and Cyclic Antagonists of the Receptor for the Complement Factor C5a
  作者：Angela M. Finch、Allan K. Wong、Natalii J. Paczkowski、S. Khémar Wadi、David J. Craik、David P. Fairlie、Stephen M. Taylor

  DOI：10.1021/jm9806594

  日期：1999.6.1

  Activation of the human complement system of plasma proteins during immunological host defense can result in overproduction of potent proinflammatory peptides such as the anaphylatoxin C5a. Excessive levels of C5a are associated with numerous immunoinflammatory diseases, but there is as yet no clinically available antagonist to regulate the effects of C5a. We now describe a series of small molecules derived from the C-terminus of C5a, some of which are the most potent low-molecular-weight C5a receptor antagonists reported to date for the human polymorphonuclear leukocyte (PMN) C5a receptor. H-1 NMR spectroscopy was used to determine solution structures for two cyclic antagonists and to indicate that antagonism is related to a turn conformation, which can be stabilized in cyclic molecules that are preorganized for receptor binding. While several cyclic derivatives were of similar antagonistic potency, the most potent antagonist was a hexapeptide-derived macrocycle AcF[OPdChaWR] with an IC50 = 20 nM against a maximal concentration of C5a (100 nM) on intact human PMNs. Such potent C5a antagonists may be useful probes to investigate the role of C5a in host defenses and to develop therapeutic agents for the treatment of many currently intractable inflammatory conditions.
• A Convergent Solution-Phase Synthesis of the Macrocycle Ac-Phe-[Orn-Pro-<scp>d</scp>-Cha-Trp-Arg], a Potent New Antiinflammatory Drug
  作者：Robert C. Reid、Giovanni Abbenante、Stephen M. Taylor、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/jo034228r

  日期：2003.5.1

  few cyclic peptides have reached the pharmaceutical marketplace during the past decade, most produced through fermentation rather than made synthetically. Generally, this class of compounds is synthesized for research purposes on milligram scales by solid-phase methods, but if the potential of macrocyclic peptidomimetics is to be realized, low-cost larger scale solution-phase syntheses need to be devised

  在过去的十年中，相对较少的环肽进入了制药市场，大多数是通过发酵而不是合成制备的。通常，这类化合物是通过固相方法以毫克级为研究目的合成的，但是如果要实现大环肽模拟物的潜力，则需要设计和优化低成本的大规模溶液相合成方法，以提供足够的用于临床前，临床和商业用途的数量。在这里，我们描述了人类C5a受体的第一个报道的高效，选择性和口服活性拮抗剂的廉价，中等规模的溶液相合成方法。这种化合物Ac-Phe [Orn-Pro-d-Cha-Trp-Arg]，称为3D53，是人血浆蛋白C5a的大环肽模拟物，在许多人类疾病的动物模型中显示出出色的抗炎活性。在收敛方法中，首先通过使用混合酸酐法的高产率溶液相偶联制备了两个三肽片段Ac-Phe-Orn（Boc）-Pro-OH和Hd-Cha-Trp（For）-Arg-OEt偶联它们以得到线性六肽，在脱保护后，其可从市售氨基酸中以38％的总产率获得。HPLC纯化后，使用B
• Peptidomimetic C5a receptor antagonists with hydrophobic substitutions at the C-terminus: Increased receptor specificity and in vivo activity
  作者：Karsten Schnatbaum、Elsa Locardi、Dirk Scharn、Uwe Richter、Heiko Hawlisch、Jochen Knolle、Thomas Polakowski

  DOI：10.1016/j.bmcl.2006.07.036

  日期：2006.10

  A new class of peptidomimetic C5a receptor antagonists characterized by C-terminal amino acids with hydrophobic side chains is presented. Systematic optimization of the first hits led to JPE1375 (36), which was intensively characterized in vitro and in vivo. Compound 36 exhibits high microsomal stability and receptor specificity and is highly active in an immune complex mediated peritonitis model (reverse passive Arthus reaction) in mice. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.