3-chloro-4-cyclobutyl-6-hydrazinopyridazine | 233276-12-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 3-chloro-4-cyclobutyl-6-hydrazinopyridazine
• 英文别名: 3-chloro-4-cyclobutyl-6-hydrazinylPyridazine；(6-chloro-5-cyclobutylpyridazin-3-yl)hydrazine
• CAS: 233276-12-5
• 化学式: C₈H₁₁ClN₄
• mdl: MFCD19201542
• 分子量: 198.655
• InChiKey: IVRWVTZEDDEEBB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  63.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-chloro-4-cyclobutyl-6-hydrazinopyridazine 、 3,5-二氟苯甲醛 以 盐酸 为溶剂， 生成 N-(6-Chloro-5-cyclobutylpyridazin-3-yl)-N'(3,5-difluorobenzylidene)hydrazine
  参考文献：
  名称：

  Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors

  摘要：

  在1,2,4-三唑并［4,3-b］吡嗪衍生物中，其在3位具有含氟取代的苯环，而在6位具有杂环烷氧基官能团，是选择性GABAA受体配体，特别是具有高亲和力的α2和/或α3亚基，对于治疗焦虑和抽搐非常有用。

  公开号：

  US06579875B1
• 作为产物：
  描述：

  3,6-二氯-4-环丁基哒嗪 在 肼 作用下， 生成 3-chloro-4-cyclobutyl-6-hydrazinopyridazine
  参考文献：
  名称：

  MRK-409 (MK-0343), a GABA_A receptor subtype-selective partial agonist, is a non-sedating anxiolytic in preclinical species but causes sedation in humans

  摘要：

  MRK-409与α1、α2、α3和α5人重组GABA_A受体结合的亲和力相当高（0.21-0.40 nM）。然而，与α1亚型相比，MRK-409在α3亚型上具有更高的激动剂效价（相对于全激动剂氯硝西泮的相对效价分别为0.45和0.18）。该化合物能够轻易穿透大鼠的大脑，并占据GABA_A受体的苯二氮卓位点，使用体内[³H]flumazenil结合测定，其Occ₅₀为2.2 mg/kg p.o.，相应的血浆EC₅₀为115 ng/mL。在行为上，MRK-409的α3优先的激动剂效价特点在啮齿动物和灵长类动物的无条件和条件的焦虑模型中产生了抗焦虑的活性，最小有效剂量对应的占据率取决于特定模型，范围从约35%到65%，但在占据率大于90%时几乎没有明显的嗜睡迹象。然而，在人体内，安全性和耐受性研究表明，在2 mg剂量下有明显的嗜睡现象，导致最大耐受剂量为1 mg。这个2 mg剂量对应的C_max血浆浓度为28 ng/mL，基于啮齿动物的血浆EC₅₀为115 ng/mL的占据率预测，表明在低水平的占据率下人体会出现嗜睡现象。这在人类正电子发射断层扫描研究中得到了证实，单次1 mg MRK-409剂量后[¹¹C]flumazenil摄取与安慰剂相当，表明MRK-409对GABA_A受体苯二氮卓结合位点的占据低于检测限（即＜10%）。综上所述，这些数据表明MRK-409在人体中引起嗜睡现象的剂量（2 mg）远低于啮齿动物模型预测的抗焦虑效应所需的占据率水平（约35-65%）。因此，MRK-409的临床前无嗜睡抗焦虑特点在人类中并没有得到转化，这一化合物的进一步开发被中止。

  DOI：

  10.1177/0269881109354927

文献信息

• [EN] TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR GABA RECEPTORS<br/>[FR] DERIVES DE TRIAZOLO-PYRIDAZINE UTILES COMME LIGANDS POUR LES RECEPTEURS GABA
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1999037647A1

  公开（公告）日：1999-07-29

  (EN) A class of substituted 1,2,4-triazolo[4,3-$i(b)]pyridazine derivatives (I), wherein Z represents cyclobutyl, 1-methylcyclopentyl or pyrrolidin-1-yl; R1 represents pyridin-3-yl or pyridin-3-ylphenyl; and R2 represents methyl-triazolyl or methyl-pyridinyl, are selective ligands for GABA1 receptors in particular having high affinity for the $g(a)2 and/or $g(a)3 subunit thereof, and accordingly of benefit in the treatment and/or prevention of disorders of the central nervous system, including anxiety and convulsions.(FR) L'invention porte sur une classe de dérivés 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine substitués de la formule (I) dans laquelle Z représente cyclobutyl, 1-méthylcyclopentyl ou pyrrolidin-1-yl; R1 représente pyridin-3-yl ou pyridin-3-ylphényl; et R2 représente méthyl-triazolyl ou méthyl-pyridinyl. Ces dérivés étant des ligands sélectifs des récepteurs GABAA, et ayant notamment une haute affinité pour la sous-unité $g(a)2 et/ou $g(a)3 de ces récepteurs. En conséquence, ils présentent un avantage dans le traitement et/ou la prévention des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété et les convulsions.

  本发明涉及一类取代的1,2,4-三唑并[4,3-**i**]嘧啶衍生物(I)，其中Z代表环丁基、1-甲基环戊基或吡咯烷-1-基；R1代表吡啶-3-基或吡啶-3-基苯基；而R2代表甲基三唑基或甲基吡啶基。这些衍生物是GABA1受体的特异性配体，并且尤其对GABA1受体的α2和/或α3亚单位具有高亲和力，因此在治疗和/或预防中枢神经系统紊乱（包括焦虑和癫痫）方面表现出优势。
• [EN] TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR GABA RECEPTORS<br/>[FR] DERIVES DE LA TRIAZOLO-PYRIDAZINE, LIGANDS DES RECEPTEURS DU GABA
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1999037644A1

  公开（公告）日：1999-07-29

  (EN) A class of substituted 1,2,4-triazolo[4,3-$i(b)]pyridazine derivatives, possessing a fluoro-substituted phenyl ring at the 3-position and a heteroaryl-methoxy moiety at the 6-position, are selective ligands for GABAA receptors, in particular having high affinity for the $g(a)2 and/or $g(a)3 subunit thereof, and are accordingly of benefit in the treatment and/or prevention of disorders of the central nervous system, including anxiety and convulsions.(FR) L'invention porte sur une classe de dérivés substitués de la 1,2,4-triazolo[4,3-$i(b)] pyridazine présentant un cycle phényle à substitution fluoro en position 3-, et un fragment hétéroaryle-méthoxy en position 6-. Ces dérivés, ligands sélectifs des récepteurs du GABAA, ont une forte affinité pour ses sous-unités $g(a)2 et/ou $g(a)3, et exercent de ce fait une action bénéfique dans le traitement ou la prévention de troubles du SNC, dont l'anxiété et les convulsions.

  一类以3-位氟代苯环和6-位杂芳基甲氧基取代的1,2,4-三唑并[4,3-][$i(b)]吡啶衍生物，是选择性GABAA受体配体，尤其是对GABAAR的α2亚单位和/或α3亚单位具有高亲和力，因此在治疗和预防中枢神经系统紊乱（包括焦虑和癫痫发作）方面具有益处。
• [EN] TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR GABA RECEPTORS<br/>[FR] DERIVES DE TRIAZOLO-PYRIDAZINE UTILES COMME LIGANDS DES RECEPTEURS GABA
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1999037648A1

  公开（公告）日：1999-07-29

  (EN) A class of substituted 1,2,4-triazolo[4,3-$i(b)]pyridazine derivatives of formula (I), wherein Z represents cyclobutyl or pyrrolidin-1-yl, are selective ligands for GABAA receptors, in particular having high affinity for the $g(a)2 and/or $g(a)3 subunit thereof, and are accordingly of benefit in the treatment and/or prevention of disorders of the central nervous system, including anxiety and convulsions.(FR) L'invention porte sur une classe de dérivés 1,2,4-triazolo[4,3-$i(b)]pyridazine substitués de la formule (I) dans laquelle Z représente cyclobutyl ou pyrrolidin-1-yl. Ces dérivés ont des ligands sélectifs des récepteurs GABAA, et ont notamment une haute affinité pour la sous-unité $g(a)2 et/ou $g(a)3 de ces récepteurs. En conséquence, ils présentent un avantage dans le traitement et/ou la prévention des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété et les convulsions.

  一种以式(I)表示的取代的1,2,4-三唑并[4,3-$i(b)]嘧啶衍生物，其中Z代表环丁基或吡咯烷-1-基，是选择性的GABAA受体配体，尤其是对这些受体的α2和/或α3亚单位具有高亲和力。因此，它们可用于治疗和/或预防中枢神经系统障碍，包括焦虑和惊厥。
• TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR GABA RECEPTORS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LTD.

  公开号：EP1049696A1

  公开（公告）日：2000-11-08
• US6291460B1
  申请人：——

  公开号：US6291460B1

  公开（公告）日：2001-09-18