(R)-tert-butyl 4-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate | 1001178-90-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: (R)-tert-butyl 4-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: (R)-tert-Butyl 4-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate；tert-butyl 4-[(5R)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate
• CAS: 1001178-90-0
• 化学式: C₁₇H₂₆N₄O₂
• 分子量: 318.419
• InChiKey: OQNVHLKAUNZNED-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 沸点：
  455.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.155±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-tert-butyl 4-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 、 甲酸 、 草酰氯 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 24.42h， 生成 (5R,7R)-5-methyl-4-(piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-7-ol dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  选择性ATP竞争性Akt抑制剂（GDC-0068）的发现和临床前药理作用，用于治疗人类肿瘤。

  摘要：

  据报道，发现和优化了一系列6,7-二氢-5 H-环戊[ d ]嘧啶化合物，它们是ATP竞争性蛋白激酶B / Akt的选择性抑制剂。最初的设计和优化是通过与Akt1和紧密相关的蛋白激酶A配合使用抑制剂的X射线结构进行的。所得到的化合物在生化分析中显示出对所有三种Akt亚型的有效抑制作用，而对其他Akt异构体的抑制作用较弱。 cAMP依赖性蛋白激酶/蛋白激酶G /蛋白激酶C扩展家族，阻断人类癌细胞系Akt多个下游靶标的磷酸化。用一种这样的化合物进行的生物学研究28（GDC-0068）证明了良好的口服暴露量对下游生物标志物具有剂量依赖性的药效学作用，并且在异种移植模型中激活了雷帕霉素途径的磷脂酰肌醇3激酶-Akt-哺乳动物靶标，因此具有强大的抗肿瘤反应。目前正在人类临床试验中对28种癌症进行评估。

  DOI：

  10.1021/jm301024w
• 作为产物：
  描述：

  长叶薄荷酮 在 ammonium acetate 、 溴 、 甲酸铵 、 碳酸氢钠 、 臭氧 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 乙酸乙酯 、 1,2-二氯乙烷 、 正丁醇 为溶剂， 反应 49.5h， 生成 (R)-tert-butyl 4-(5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  选择性ATP竞争性Akt抑制剂（GDC-0068）的发现和临床前药理作用，用于治疗人类肿瘤。

  摘要：

  据报道，发现和优化了一系列6,7-二氢-5 H-环戊[ d ]嘧啶化合物，它们是ATP竞争性蛋白激酶B / Akt的选择性抑制剂。最初的设计和优化是通过与Akt1和紧密相关的蛋白激酶A配合使用抑制剂的X射线结构进行的。所得到的化合物在生化分析中显示出对所有三种Akt亚型的有效抑制作用，而对其他Akt异构体的抑制作用较弱。 cAMP依赖性蛋白激酶/蛋白激酶G /蛋白激酶C扩展家族，阻断人类癌细胞系Akt多个下游靶标的磷酸化。用一种这样的化合物进行的生物学研究28（GDC-0068）证明了良好的口服暴露量对下游生物标志物具有剂量依赖性的药效学作用，并且在异种移植模型中激活了雷帕霉素途径的磷脂酰肌醇3激酶-Akt-哺乳动物靶标，因此具有强大的抗肿瘤反应。目前正在人类临床试验中对28种癌症进行评估。

  DOI：

  10.1021/jm301024w

文献信息

• [EN] DEGRADATION OF AKT BY CONJUGATION OF ATP-COMPETITIVE AKT INHIBITOR GDC-0068 WITH E3 LIGASE LIGANDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉGRADATION D'AKT PAR LA CONJUGAISON DE L'INHIBITEUR D'AKT COMPÉTITIF DE L'ATP GDC-0068 AVEC DES LIGANDS DE LIGASE E3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2020210337A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Disclosed are bifunctional compounds comprising a GDC-0068 analog that binds AKT isoforms AKT1, 2 and 3, pharmaceutical compositions, and methods for treating diseases or conditions mediated by dysfunctional AKT activity.

  揭示了包含结合AKT1、2和3亚型的GDC-0068类似物的双功能化合物，以及用于治疗由AKT活性异常引起的疾病或病况的药物组合物和方法。
• [EN] COMBINATIONS OF AKT INHIBITOR COMPOUNDS AND VEMURAFENIB, AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMBINAISONS DE COMPOSÉS INHIBITEURS D'AKT ET DE VEMURAFENIB ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2012135750A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The invention provides a combination of a) a compound of Formula Ia: [insert Formula Ia], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and b) vemurafenib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prophylactic or therapeutic treatment of a hyperproliferative disorder, such as cancer.

  该发明提供了一种组合，包括a) 公式Ia的化合物：[插入公式Ia]或其药学上可接受的盐，以及b) vemurafenib或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗高增殖性疾病，如癌症。
• [EN] COMBINATIONS OF AKT AND MEK INHIBITOR COMPOUNDS, AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMBINAISONS DE COMPOSÉS INHIBITEURS D'AKT ET MEK, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2012135779A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The invention provides combinations comprising a) compound of formula I : (formula I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and another agent selected from GDC-0973, PD-0325901, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The combinations are particularly useful for treating hyperproliferative disorders, such as cancer.

  该发明提供了包含以下组合物的组合物：a) 公式I的化合物：（化学式I），或其药用可接受的盐；以及另一种来自GDC-0973、PD-0325901或其药用可接受的盐的药剂。这些组合物特别适用于治疗高增殖性疾病，如癌症。
• [EN] HYDROXYLATED PYRIMIDYL CYCLOPENTANES AS AKT PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRIMIDYLCYCLOPENTANES HYDROXYLÉS UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE AKT
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2009089459A1

  公开（公告）日：2009-07-16

  The present invention provides compounds, including pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising the Formula (I): Also provided are methods of using the compounds of this invention as AKT protein kinase inhibitors and for the treatment of hyperproliferative diseases, such as cancer.

  本发明提供了化合物，包括其中的药用盐，化合物的结构式为（I）：还提供了使用本发明化合物作为AKT蛋白激酶抑制剂以及用于治疗高增殖疾病（如癌症）的方法。
• Synthesis of Akt Inhibitor Ipatasertib. Part 1. Route Scouting and Early Process Development of a Challenging Cyclopentylpyrimidine Intermediate
  作者：Jonathan W. Lane、Keith L. Spencer、Sagar R. Shakya、Nicholas C. Kallan、Peter J. Stengel、Travis Remarchuk

  DOI：10.1021/op500271w

  日期：2014.12.19

  Herein, the route scouting and early process development of a key cyclopentylpyrimidine ketone intermediate toward the synthesis of Akt inhibitor Ipatasertib are described. Initial supplies of the intermediate were prepared through a method that commenced with the natural product (R)-(+)-pulegone and relied on the early construction of a methyl-substituted cyclopentyl ring system. The first process

  在此，描述了关键的环戊基嘧啶酮中间体向Akt抑制剂Ipatasertib合成的路线探索和早期工艺开发。中间体的初始供应量是通过从天然产物（R）-（+）-pulegone，并依赖于甲基取代的环戊基环系统的早期构建。本文详述的第一种工艺化学路线能够合成100克规模的酮，但对于必需的多千克量的这种化合物的必需生产是不可行的，因此有必要探索其他策略。研究了几种新的合成方法，以制备外消旋或手性形式的环戊基嘧啶酮，从而发现了一条更实际的路线，该路线取决于初始制备高度取代的二羟基嘧啶化合物。然后通过关键的羰基化酯化反应和随后的串联Dieckmann环化-脱羧序列，在外消旋合成中证明了目标中的环戊烷环。该概念证明后来发展为环戊基嘧啶酮的不对称合成，将在随后的论文中与伊帕替替尼的合成一起进行描述。