The Discovery of Polo-Like Kinase 4 Inhibitors: Design and Optimization of Spiro[cyclopropane-1,3′[3<i>H</i>]indol]-2′(1′<i>H</i>)-ones as Orally Bioavailable Antitumor Agents
作者:Peter B. Sampson、Yong Liu、Narendra Kumar Patel、Miklos Feher、Bryan Forrest、Sze-Wan Li、Louise Edwards、Radoslaw Laufer、Yunhui Lang、Fuqiang Ban、Donald E. Awrey、Guodong Mao、Olga Plotnikova、Genie Leung、Richard Hodgson、Jacqueline Mason、Xin Wei、Reza Kiarash、Erin Green、Wei Qiu、Nickolay Y. Chirgadze、Tak W. Mak、Guohua Pan、Henry W. Pauls
DOI:10.1021/jm500537u
日期:2015.1.8
(E)-3-((1H-indazol-6-yl)methylene)indolin-2-ones, which are superseded by the bioisosteric 2-(1H-indazol-6-yl)spiro[cyclopropane-1,3′-indolin]-2′-ones reported herein. Optimization of this new cyclopropane-linked series was based on a computational model of a PLK4 X-ray structure and SAR attained from the analogous alkene-linked series. The racemic cyclopropane-linked compounds showed PLK4 affinity and antiproliferative
马球样激酶4(PLK4),是丝氨酸-苏氨酸激酶马球样激酶家族的独特成员,是中心粒重复的主要调节剂,对维持基因组完整性很重要。在几种人类癌症中发现了PLK4的过度表达,并且与肿瘤发生的易感性有关。先前确定有效和有效的PLK4抑制剂的努力导致发现了(E)-3-((1 H-吲哚-6-基)亚甲基)吲哚2-2-酮,其被生物等位基因2-(1 H-在本文中报道的-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉] -2'-。该新的环丙烷连接的系列的优化基于PLK4 X射线结构和从类似烯烃连接的系列获得的SAR的计算模型。外消旋的环丙烷连接的化合物显示出PLK4亲和力和抗增殖活性,可与它们的烯烃连接的同类物相比,具有改善的物理化学,ADME和药代动力学特性。来自化合物18的MDA-MB-468人乳腺癌异种移植模型的异种移植阳性结果支持对PLK4抑制剂作为抗癌治疗剂的研究。与外消旋物18的PLK4 X射线共结构揭示了1