Monocrotaline | 315-22-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯嗪
• 英文名称: Monocrotaline
• 英文别名: (1R,4R,5S,6R,16R)-5,6-dihydroxy-4,5,6-trimethyl-2,8-dioxa-13-azatricyclo[8.5.1.013,16]hexadec-10-ene-3,7-dione
• CAS: 315-22-0
• 化学式: C₁₆H₂₃NO₆
• 分子量: 325.362
• InChiKey: QVCMHGGNRFRMAD-RKWGGURWSA-N

物化性质

• 熔点：
  204 °C (dec.) (lit.)
• 比旋光度：
  -54.8o (C=5 IN CHLOROFORM)
• 沸点：
  463.55°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1512 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（加热时高达50mg/ml）、乙醇（加热时高达10mg/ml）或氯仿等有机溶剂（高达50mg/ml）
• LogP：
  -0.370 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  96.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29399990
• 危险品运输编号：
  UN 1544 6.1/PG 3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险标志：
  GHS06,GHS08
• 危险性描述：
  H301,H351
• 危险性防范说明：
  P281,P301 + P310

制备方法与用途

野百合碱概述

野百合碱是从豆科植物农吉利及大叶猪屎青中提取的一种生物碱，外观为白色结晶粉末，微有异臭且味苦。它微溶于水，溶于甲醇和无水乙醇，并易溶于氯仿。熔点为196～198℃。这种生物碱是一种具有致突变、致癌作用的肝毒性倒千里光裂碱型吡咯里西啶生物碱，临床常用其枸橼酸盐。野百合碱对多种肿瘤有抑制作用，被认为是一种烷化剂，可通过烃化DNA发挥抗癌效应。

药动学

给药后，主要分布于肝、肾、胃等器官组织中。大部分药物在24小时内以原型从尿中排出体外，在肝脏中的存留时间较长。

用途

野百合碱主要用于局部或外敷治疗皮肤癌，如皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌疗效较佳，也可用于宫颈癌、阴茎癌的局部注射。但对急性白血病全身应用时肝毒性较大而被废弃。

不良反应

全身用药时，其毒性较大，主要表现为肝脏损害，可引起肝肿大、门脉循环障碍和腹水；其他还有消化道反应、骨髓抑制及泌尿道刺激。局部用药的毒性则相对较小。

注意事项

再生障碍性贫血、肝损害、肾功能不良者、孕妇禁用本品，哺乳期妇女应慎用。

该概述、不良反应和注意事项由Chemicalbook的侍艳编辑整理（2016-01-13）。

化学性质

野百合碱微溶于水，可溶于甲醇和无水乙醇，并易溶于氯仿。它来源于豆科植物大猪屎豆。

用途

用于含量测定、鉴定及药理实验等。

野百合碱是一种吡咯里西啶生物碱，常用于诱导大鼠肺部疾病。在临床上主要用于治疗皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，对急性白血病、子宫颈癌也有一定疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Monocrotaline 在 5percent Rh/C barium dihydroxide 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 23.75h， 生成 (1R,7S,8R)-7-(羟基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-吡咯里嗪-1-醇
  参考文献：
  名称：

  使用部分电子不足的呋喃的还原制备（+）-神经痛酸和制造神经痛碱的方法

  摘要：

  从市售开始 糠酸，（+）-nemorensic acid的合成描述为9个步骤，总产率为32％。我们序列中的关键步骤是手性辅助控制，立体选择性，减少桦木 的 3-甲基-2-糠酸和在四氢呋喃环中产生的氧鎓离子的立体选择反应。由于神经核素的低亲核性，未能完成新的神经氨酸的合成尝试。铂炔， 这 生物碱 天然产物的基础部分。

  DOI：

  10.1039/b202514k
• 作为产物：
  描述：

  (2R,3R,4R)-2,3,4-trimethyl-2,3-methylenedioxypentanedioic anhydride 生成 Monocrotaline
  参考文献：
  名称：

  VEDEJS, E.;AHMAD, S.;LARSEN, S. D.;WESTWOOD, S., J. ORG. CHEM., 52,(1987) N 17, 3937-3938

  摘要：

  DOI：

文献信息

• DNA interstrand cross-link formation by reductive activation of dehydropyrrolizidine progenitors
  作者：Jetze J Tepe、Christi Kosogof、Robert M Williams

  DOI：10.1016/s0040-4020(02)00311-3

  日期：2002.4

  Pyrrolizidine alkaloids (PAs) are potent hepatotoxins and carcinogens isolated from a wide variety of plants. The hepatotoxicity of these agents is a manifestation of the initial production and release of the reactive dehydropyrrolizidine, which is the DNA-cross-linking species, generated in the liver by the mixed function cytochrome P450 oxidases. A separate class of DNA cross-linkers, including the

  吡咯嗪核生物碱（PAs）是有效的肝毒素和致癌物质，可从多种植物中分离出来。这些药物的肝毒性是反应性脱氢吡咯烷核苷的最初生产和释放的一种表现，后者是肝脏中由混合功能细胞色素P450氧化酶产生的DNA交联物种。包括临床上重要的丝裂霉素和相关的FR900482和同类物在内的另一类DNA交联剂在体内被还原活化，形成非常相似的吡咯型中间体，负责这些物质的DNA交联反应。我们在这里报告的合成和脱氧活化的脱氢crocrotaline progentior及其二氨基甲酸酯衍生物的DNA交联研究。
• Reductive Activation of a Hydroxylamine Hemiacetal Derivative of Dehydromonocrotaline: The First Reductively Activated Pyrrolizidine Alkaloid Capable of Cross-Linking DNA
  作者：Jetze J. Tepe、Robert M. Williams

  DOI：10.1002/(sici)1521-3773(19991203)38:23<3501::aid-anie3501>3.0.co;2-w

  日期：——

  is a result of activation in vivo by cytochrome P450 mediated oxidation. Now the first reductively activated progenitor of the highly cytotoxic dehydropyrrolizidine alkaloid dehydromonocrotaline has been synthesized and demonstrated to mediate interstrand DNA cross-link formation (see scheme); pyrrolizidine alkaloids exert their cytotoxicity through the formation of DNA-DNA interstrand and DNA-protein

  吡咯并立核生物碱显示出急性肝毒性，从而避免了它们的临床应用，是细胞色素P450介导的氧化作用在体内激活的结果。现在，已经合成了第一个具有高细胞毒性的脱氢吡咯烷啶生物碱脱氢单克古林碱的还原活化祖细胞，并证明其可介导链间DNA交联形成（参见方案）。吡咯嗪核生物碱通过形成DNA-DNA链和DNA-蛋白质交联而发挥细胞毒性作用。
• DNA Cross-Linking by a Phototriggered Dehydromonocrotaline Progenitor
  作者：Jetze J. Tepe、Robert M. Williams

  DOI：10.1021/ja983894k

  日期：1999.4.1

  A wide variety of pyrrolizidine alkaloids, such as monocrotaline, and the clinically significant mitomycins and the related FR-900482, FK 973, and FR-66979 exert their cytotoxicity through the formation of DNA−DNA interstrand cross-links and DNA−protein cross-links. These naturally occurring antitumor antibiotics are generally either oxidatively or reductively activated in vivo forming a highly reactive

  多种吡咯里西啶生物碱，如野百合碱、具有临床意义的丝裂霉素和相关的 FR-900482、FK 973 和 FR-66979，通过形成 DNA-DNA 链间交联和 DNA-蛋白质交联发挥其细胞毒性。链接。这些天然存在的抗肿瘤抗生素通常在体内被氧化或还原激活，形成高反应性的吡咯型中间体，它负责最终的 DNA 交联反应。然而，这些氧化和还原途径通常会导致各种不良的毒性事件。随着对新的和细胞毒性较小的抗肿瘤药物的需求不断增加，以及最近具有临床意义的光分离技术的成功，
• DNA cross-linking by a phototriggered pyrrolic progenitor developed from monocrotaline
  作者：Christi Kosogof、Jetze J Tepe、Robert M Williams

  DOI：10.1016/s0040-4039(01)01341-7

  日期：2001.9

  A wide variety of pyrrolizidine alkaloids, such as monocrotaline, exert their cytotoxicity through the formation of DNA-DNA interstrand cross-links and DNA-protein cross-links. These pyrrolizidine alkaloids are oxidatively activated in vivo forming a highly reactive pyrrolic-type intermediate, which is responsible for the DNA cross-Linking reaction. The oxidative pathway of activation leads to undesired toxicity. Based on a previously reported photochemically triggered progenitor of monocrotaline, we describe here the semi-synthesis and DNA cross-linking of a dicarbamate analogue of the original phototriggered progenitor. (C) 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• VEDEJS, E.;AHMAD, S.;LARSEN, S. D.;WESTWOOD, S., J. ORG. CHEM., 52,(1987) N 17, 3937-3938
  作者：VEDEJS, E.、AHMAD, S.、LARSEN, S. D.、WESTWOOD, S.

  DOI：——

  日期：——