(S)-3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{[1-((S)-2-mercapto-3-methyl-butyrylamino)-cyclopentanecarbonyl]-amino}-propionic acid ethyl ester | 177476-67-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{[1-((S)-2-mercapto-3-methyl-butyrylamino)-cyclopentanecarbonyl]-amino}-propionic acid ethyl ester
• 英文别名: N-[[1-[(2-(S)-mercapto-3-methyl-1-oxobutyl)amino]-1-cyclopentyl]-carbonyl]-L-tyrosine ethyl ester；ethyl (2S)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[[1-[[(2S)-3-methyl-2-sulfanylbutanoyl]amino]cyclopentanecarbonyl]amino]propanoate
• CAS: 177476-67-4
• 化学式: C₂₂H₃₂N₂O₅S
• 分子量: 436.572
• InChiKey: FVZRFFKHGXACNE-ROUUACIJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲氧基乙酸 、 (S)-3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{[1-((S)-2-mercapto-3-methyl-butyrylamino)-cyclopentanecarbonyl]-amino}-propionic acid ethyl ester 在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (S)-3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-({1-[(S)-2-(2-methoxy-acetylsulfanyl)-3-methyl-butyrylamino]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-propionic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  巯基二肽作为血管紧张素转化酶和中性内肽酶的口服活性双重抑制剂。

  摘要：

  两种锌金属肽酶的中性内肽酶（NEP，EC 3.4.24.11）和血管紧张素-I转换酶（ACE，EC 2.4.15.1）的双重抑制剂已成为治疗高血压和充血性心脏病的许多临床关注焦点失败。我们以前曾报道过，化合物2（N-[[[1-[（2（S）-巯基-3-甲基-1-氧代丁基）氨基] -1-环戊基]-羰基] -L-酪氨酸）是强效的体外抑制剂（IC50（ACE）= 7.0 nM，IC50（NEP）= 1.5 nM）（Fink et al。J. Med。Chem。1995，38，5023-5030）。发现该化合物具有口服活性。但是，其作用时间短。制备了一系列化合物2的硫代乙酸酯羧酸酯类似物。还对酪氨酸苯酚进行了修饰。当对有意识的正常血压大鼠口服给药时，评估这些化合物抑制血浆ACE活性的能力。发现所制备的大多数化合物具有比化合物2更长的口服活性。化合物38（N-[[1-[（2（S）-（乙酰硫基）-3-甲基-1-氧代丁基）氨基]发现以11

  DOI：

  10.1021/jm960323z
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (2S)-2-[[1-[[(2S)-2-acetylsulfanyl-3-methylbutanoyl]amino]cyclopentanecarbonyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 (S)-3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{[1-((S)-2-mercapto-3-methyl-butyrylamino)-cyclopentanecarbonyl]-amino}-propionic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  巯基二肽作为血管紧张素转化酶和中性内肽酶的口服活性双重抑制剂。

  摘要：

  两种锌金属肽酶的中性内肽酶（NEP，EC 3.4.24.11）和血管紧张素-I转换酶（ACE，EC 2.4.15.1）的双重抑制剂已成为治疗高血压和充血性心脏病的许多临床关注焦点失败。我们以前曾报道过，化合物2（N-[[[1-[（2（S）-巯基-3-甲基-1-氧代丁基）氨基] -1-环戊基]-羰基] -L-酪氨酸）是强效的体外抑制剂（IC50（ACE）= 7.0 nM，IC50（NEP）= 1.5 nM）（Fink et al。J. Med。Chem。1995，38，5023-5030）。发现该化合物具有口服活性。但是，其作用时间短。制备了一系列化合物2的硫代乙酸酯羧酸酯类似物。还对酪氨酸苯酚进行了修饰。当对有意识的正常血压大鼠口服给药时，评估这些化合物抑制血浆ACE活性的能力。发现所制备的大多数化合物具有比化合物2更长的口服活性。化合物38（N-[[1-[（2（S）-（乙酰硫基）-3-甲基-1-氧代丁基）氨基]发现以11

  DOI：

  10.1021/jm960323z

文献信息

• Cyclic amino acid derivatives
  申请人：Ciba-Geigy Corporation

  公开号：US05506244A1

  公开（公告）日：1996-04-09

  Disclosed are the compounds of formula I ##STR1## wherein R represents hydrogen, lower alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl-lower alkyl or cycloalkyl-lower alkyl; R.sub.1 represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, carbocyclic aryl or heterocyclic aryl, or biaryl; R.sub.3 represents hydrogen or acyl; R.sub.4 represents hydrogen, lower alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or heterocyclic aryl-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl, biaryl or biaryl-lower alkyl; R.sub.5 represents hydrogen or lower alkyl; or R.sub.4 and R.sub.5 together with the carbon atom to which they are attached represent cycloalkylidene or benzo-fused cycloalkylidene; A together with the carbon atom to which it is attached represents 3 to 10 membered cycloalkylidene or 5 to 10 membered cycloalkenylidene radical which may be substituted by lower alkyl or aryl-lower alkyl or may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic 5-7-membered ring; or A together with the carbon to which it is attached represents 5 or 6 membered oxacycloalkylidene, thiacycloalkylidene or azacycloalkylidene optionally substituted by lower alkyl or aryl-lower alkyl; or A together with the carbon atom to which it is attached represents 2,2-norbornylidene; m is 0, 1, 2 or 3; and COOR.sub.2 represents carboxyl or carboxyl derivatized in form of a pharmaceutically acceptable ester, disulfide derivatives derived from said compounds wherein R.sub.3 is hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof; pharmaceutical compositions comprising said compounds; methods for preparation of said compounds; intermediates; and methods of treating disorders in mammals which are responsive to ACE and NEP inhibition by administration of said compounds to mammals in need of such treatment.

  本发明涉及一种公式I的化合物，其中R代表氢、较低的烷基、环烷基或杂环芳基-较低的烷基或环烷基-较低的烷基；R.sub.1代表氢、较低的烷基、环烷基、碳环芳基或杂环芳基，或联苯基；R.sub.3代表氢或酰基；R.sub.4代表氢、较低的烷基、碳环芳基或杂环芳基、碳环芳基或杂环芳基-较低的烷基、环烷基、环烷基-较低的烷基、联苯基或联苯基-较低的烷基；R.sub.5代表氢或较低的烷基；或R.sub.4和R.sub.5与它们所连接的碳原子一起代表环烷基亚甲基或苯并-环烷基亚甲基；A与它所连接的碳原子一起代表3至10个成员的环烷基亚甲基或5至10个成员的环烯基亚甲基基团，该基团可以被较低的烷基或芳基-较低的烷基取代，或融合到饱和或不饱和的碳环5-7成员环上；或A与它所连接的碳原子一起代表5或6成员的氧杂环烷基亚甲基、硫杂环烷基亚甲基或氮杂环烷基亚甲基，可选择地被较低的烷基或芳基-较低的烷基取代；或A与它所连接的碳原子一起代表2,2-去氢-环辛烯亚甲基；m为0、1、2或3；COOR.sub.2代表羧基或以药学上可接受的酯形式衍生的羧基，从所述化合物中衍生的二硫化物衍生物，其中R.sub.3为氢；以及它们的药学上可接受的盐；包括所述化合物的制药组合物；制备所述化合物的方法；中间体；以及通过向需要此类治疗的哺乳动物的给药来通过ACE和NEP抑制治疗哺乳动物的疾病的方法。
• US5506244A
  申请人：——

  公开号：US5506244A

  公开（公告）日：1996-04-09
• US5668158A
  申请人：——

  公开号：US5668158A

  公开（公告）日：1997-09-16
• Mercaptoacyl Dipeptides as Orally Active Dual Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme and Neutral Endopeptidase
  作者：Cynthia A. Fink、J. Eric Carlson、Patricia A. McTaggart、Ying Qiao、Randy Webb、Ricardo Chatelain、Arco Y. Jeng、Angelo J. Trapani

  DOI：10.1021/jm960323z

  日期：1996.1.1

  reported that compound 2 (N-[[1-[(2(S)-mercapto-3-methyl-1-oxobutyl) amino]-1-cyclopentyl]-carbonyl]-L-tyrosine) was a potent dual inhibitor in vitro (IC50 (ACE) = 7.0 nM, IC50 (NEP) = 1.5 nM) (Fink et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 5023-5030). This compound was found to have oral activity; however, its duration of effect was short. A series of thioacetate carboxylic acid ester analogs of compound 2 was

  两种锌金属肽酶的中性内肽酶（NEP，EC 3.4.24.11）和血管紧张素-I转换酶（ACE，EC 2.4.15.1）的双重抑制剂已成为治疗高血压和充血性心脏病的许多临床关注焦点失败。我们以前曾报道过，化合物2（N-[[[1-[（2（S）-巯基-3-甲基-1-氧代丁基）氨基] -1-环戊基]-羰基] -L-酪氨酸）是强效的体外抑制剂（IC50（ACE）= 7.0 nM，IC50（NEP）= 1.5 nM）（Fink et al。J. Med。Chem。1995，38，5023-5030）。发现该化合物具有口服活性。但是，其作用时间短。制备了一系列化合物2的硫代乙酸酯羧酸酯类似物。还对酪氨酸苯酚进行了修饰。当对有意识的正常血压大鼠口服给药时，评估这些化合物抑制血浆ACE活性的能力。发现所制备的大多数化合物具有比化合物2更长的口服活性。化合物38（N-[[1-[（2（S）-（乙酰硫基）-3-甲基-1-氧代丁基）氨基]发现以11