甲氯噻嗪 | 135-07-9

• 物质功能分类: 原料药 - 泌尿系统用药 - 利尿药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻二嗪
• 中文名称: 甲氯噻嗪
• 中文别名: 氯甲氢氧噻嗪；6-氯-3-氯甲基-3,4-二氢-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物
• 英文名称: Methyclothiazid
• 英文别名: Methyclothiazide；6-chloro-3-(chloromethyl)-2-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-1λ6,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide
• CAS: 135-07-9
• 化学式: C₉H₁₁Cl₂N₃O₄S₂
• mdl: MFCD00242610
• 分子量: 360.242
• InChiKey: CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  225°
• 沸点：
  597.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.6122 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals form alcohol and water
• 气味：
  Odorless or has slight odor.
• 味道：
  TASTELESS
• 稳定性/保质期：

  Commercially available methyclothiazide tablets have an expiration date of 5 yr following the date of manufacture.

• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of sulfoxides, nitroxides, and /hydrogen chloride/.
• 解离常数：
  pKa = 9.4

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.333
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Methyclothiazide is excreted unchanged in urine. 甲基克尿噻在尿液中以不变的形式排出。

Methyclothiazide is excreted unchanged in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：甲氧苄噻嗪

Compound:methyclothiazide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：2

Severity Grade:2

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今天》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据人类发生药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物列表。《药物发现今天》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后迅速吸收。

Rapidly absorbed following oral administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

噻嗪类药物从胃肠道吸收，它们的实用性在很大程度上归功于它们口服给药的有效性。吸收相对较快。大多数药物在口服给药后1小时内显示出明显的利尿作用。/噻嗪类利尿剂/

Thiazides are absorbed from GI tract and owe their usefulness largely to their effectiveness by oral route. Absorption is relatively rapid. Most agents show demonstrable diuretic effect within hr after oral administration. /thiazide diuretics/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

通常，作用时间较长的噻嗪类利尿剂在血浆蛋白结合和肾小管重吸收方面表现出相对较高的程度。... 药物容易通过胎盘屏障到达胎儿。所有噻嗪类药物可能在上皮小管进行积极分泌。/噻嗪类利尿剂/

In general, thiazides with relatively long durations of action show proportionately high degrees of both binding to plasma proteins and reabsorption by renal tubules. ... Drug passes readily through placental barrier to fetus. All thiazides probably undergo active secretion in proximal tubule. /thiazide diuretics/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

甲氯噻嗪从胃肠道吸收。关于甲氯噻嗪在体内的吸收程度和分布的信息很少。甲氯噻嗪以原形从尿液中排出。

Methyclothiazide is absorbed from the GI tract. Little information is available on the extent of absorption and the distribution of methyclothiazide in the body. Methyclothiazide is excreted unchanged in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2935904000
• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

应用

甲氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，临床上用于治疗各种水肿、各期高血压及尿崩症，常与降压药物地舍平合用治疗高血压。

适应症

本品作用与氢氯噻嗪相似。适用于治疗各种水肿，对心源性水肿疗效较好；同时亦可用于治疗各期高血压及尿崩症。

生物活性

Methyclothiazide 是一种噻嗪类利尿剂，可以抑制去甲肾上腺素诱导的收缩反应。这种作用是由依赖内皮细胞的机制介导的，包括血管内皮依赖性舒张因子(EDRF)和一氧化氮 (NO) 的释放。

靶点

IC50: 电压依赖性钙通道 (VDCC)

体外研究

甲氯噻嗪（0.1 mM）减少了自发性高血压大鼠（SHR）主动脉对去甲肾上腺素(NE)和血管加压素(AVP)的血管收缩反应，相对于血压正常的Wistar Kyoto 大鼠 (WKY)，NE 和 AVP 的最大血管收缩作用分别下降了59% 和 32.3%。此外，甲氯噻嗪（3.5 mM）还抑制了大鼠肾切片中肾素的释放。

体内研究

Methyclothiazide（最初5周为0.1克/升，接下来的2周为0.2克/升，饮用水）减弱了盐敏感 (DS) 大鼠高血压的发展，但不影响耐盐 (DR) 大鼠的血压。在第3周和4周时，Methyclothiazide处理的DOCA-盐大鼠比对照组或无补充的DOCA-盐大鼠体重较低。继续将 Methyclothiazide 加入到 DOCA-盐大鼠的饮用水中，则进一步减弱了血压升高的现象。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲氯噻嗪 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 以72.6%的产率得到4-amino-2-chloro-5-(methylsulfamyl)benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  电位滴定法测定苯并噻二嗪的表观pKa1值并通过pH研究溶解度变化期间的分解检测

  摘要：

  通过半水电位滴定法测得的各种苯并噻二嗪利尿剂的表观酸度常数与通过水电位法测得的许多值具有令人满意的一致性。确定微溶性药物的酸度常数的一种合适方法，即pH技术的溶解度变化，并未考虑不稳定性问题。在甲基异噻嗪和苯甲氟甲肼的溶解度研究中，分解产物的制备和样品溶液在不同时间间隔的薄层色谱分析表明，分解是在搅拌和平衡过程中发生的。在酸化的对二甲基氨基苯甲醛测试中，对于伯芳族胺，证实了在pH为8或更高的缓冲液中的这种分解。

  DOI：

  10.1002/jps.2600700324
• 作为产物：
  描述：

  氢氯噻嗪杂质N 在 sodium hydroxide 、 sodium hydride 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 甲氯噻嗪
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Potential Diuretic Agents. I. Derivatives of 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-Dioxide

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja01490a028

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。
• Aromatic amine derivative and use thereof
  申请人：Taniguchi Takahiko

  公开号：US20090325956A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  The present invention provides a novel SCD inhibitor. An SCD inhibitor containing a compound represented by the formula [I] wherein ring A is an optionally substituted aromatic ring, ring B is an optionally substituted ring, ring C is an optionally substituted aromatic ring, R is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and X is a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain, or a salt thereof, or a prodrug thereof.

  本发明提供了一种新型SCD抑制剂。一种包含由下式[I]表示的化合物的SCD抑制剂 其中环A是可选择取代的芳香环，环B是可选择取代的环，环C是可选择取代的芳香环，R是氢原子，可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团，X是具有主链中1到5个原子的间隔物，或其盐，或其前药。