雷夫康唑 | 182760-06-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 雷夫康唑
• 中文别名: 4-[2-[(2R,3r)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-噻唑)丁基]-1,3-噻唑]苯甲腈；立福康唑；里氟康唑
• 英文名称: ravuconazole
• 英文别名: 4-[2-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-thiazolyl]benzonitrile；(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol；4-[2-[(2R,3R)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile
• CAS: 182760-06-1
• 化学式: C₂₂H₁₇F₂N₅OS
• 分子量: 437.473
• InChiKey: OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N

物化性质

• 熔点：
  64-66°C
• 比旋光度：
  D24 -29.1° (c = 1.03 in methanol)
• 沸点：
  674.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：25mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:4)：0.25 mg/mL； DMSO：20mg/mL；乙醇：5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P337+P313
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8℃ |

制备方法与用途

生物活性

Ravuconazole (BMS-207147; ER-30346) 是一种口服的三唑抗真菌药物，能够有效广谱地抑制多种真菌。

靶点

Fungal

体外研究

Ravuconazole 对多种真菌具有广泛的活性，包括 Candida spp.、Trichosporon beigelii、Cryptococcus neoformans 和 Aspergillus fumigatus。其 MIC90 范围为 0.025 至 0.39 mg/mL。Ravuconazole 对三种 Candida krusei 的菌株表现出较高的活性，MIC 值范围为 0.05 至 0.39 mg/mL。该药物对 Trichosporon mentagrophytes、Trichosporon rubrum、Microsporum gypseum 和 Microsporum canis 的活性良好，MIC 值范围也为 0.05 至 0.39 mg/mL。Ravuconazole 对酵母菌的效力是伊曲康唑的两到四倍，并且对氟康唑的活性高出约 40 倍。Ravuconazole 和伊曲康唑都能抑制大多数霉菌，其中一半的分离株表现出杀菌作用。这两种药物对大多数隐球菌、毛癣菌和着色真菌有活性，但对 Sporothrix schenckii 和接合菌无效。

体内研究

Ravuconazole 在血浆中的最大浓度与其时间-浓度曲线下面积在 2 到 40 mg/kg 的剂量范围内表现出良好的线性关系。给药 2.5 mg/kg 后，Ravuconazole 显著延迟了死亡率，并显示出对全身隐球菌病的显著治疗效果。与对照组相比，该药物减少了肺部 CFU 的数量。在实验模型中，使用 Ravuconazole 治疗大鼠口腔念珠菌病时，其减少口拭子中的 CFU 数量的效果优于伊曲康唑，且与氟康唑相当。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷夫康唑 在 N-甲基吡咯烷酮 、 sodium azide 、 三乙胺盐酸盐 作用下， 反应 8.0h， 以60%的产率得到(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Antifungal Activity of Novel Thiazole-Containing Triazole Antifungals. II. Optically Active ER-30346 and Its Derivatives.

  摘要：

  一系列含有噻唑结构的三唑类抗真菌药物被合成并评估了它们对临床分离的各种致病真菌的体外抗真菌活性以及对体内系统性念珠菌病的疗效。这些化合物在体内外均显示出强大的抗真菌活性。特别是，(2R, 3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2, 4-二氟苯基)-1-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)-2-丁醇（12g；ER-30346）显示出强大的且平衡良好的体外活性以及强效的体内疗效，并且具有良好的安全性特征。

  DOI：

  10.1248/cpb.46.623
• 作为产物：
  描述：

  (2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-butan-2-ol (1R)-10-camphorsulfonate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 雷夫康唑
  参考文献：
  名称：

  Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole

  摘要：

  一种新的技术过程，通过拆分外消旋体来制备公式I的对映纯抗真菌化合物已被披露。

  公开号：

  US20110087030A1

文献信息

• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLE
  申请人：METROCHEM API PRIVATE LTD

  公开号：WO2021245590A1

  公开（公告）日：2021-12-09

  The present invention relates to an improved process for the preparation of triazole derivatives such as ravuconazole and isavuconazole.

  本发明涉及一种改进的工艺，用于制备三唑衍生物，如拉伏康唑和伊沙伏康唑。
• Novel C‐acylated triazole derivatives of ravuconazole, an azole antifungal agent
  作者：Oak Kim、Yunhui Zhang、John Wichtowski、Stella Huang、Joan Fung‐Tomc、Joanne Bronson、Yasutsugu Ueda

  DOI：10.1002/jhet.5570450245

  日期：2008.3

  Novel C-acylated triazoles were synthesized from ravuconazole via bicyclic triazole lactone. The synthesis and antifungal activity of these C-acylated derivatives are described.

  由拉伏康唑通过双环三唑内酯合成了新型的C-酰化三唑。描述了这些C-酰化衍生物的合成和抗真菌活性。
• An Enantioselective Synthesis of the Key Intermediate for Triazole Antifungal Agents; Application to the Catalytic Asymmetric Synthesis of Efinaconazole (Jublia)
  作者：Keiji Tamura、Naoya Kumagai、Masakatsu Shibasaki

  DOI：10.1021/jo500369y

  日期：2014.4.4

  A new synthetic route, the shortest reported to date, to access a key intermediate for the synthesis of various triazole antifungal agents was developed. The elusive tetrasubstituted stereogenic center that is essential in advanced triazole antifungal agents was constructed via the catalytic asymmetric cyanosilylation of a ketone. The subsequent transformations were performed in two one-pot operations

  开发了一种新的合成路线，该路线是迄今为止报道的最短路线，可通往合成各种三唑抗真菌剂的关键中间体。通过高级酮的催化不对称氰基硅烷化反应构建了在高级三唑抗真菌剂中必不可少的难以捉摸的四取代立体异构中心。随后的转化以两个一锅操作进行，从而提高了中间体的整体合成效率。这种简化的合成方法已成功地应用于依非那康唑（Jublia）和拉伏康唑的有效对映选择性合成。
• Water soluble prodrugs of azole compounds
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US06359141B2

  公开（公告）日：2002-03-19

  Water-soluble prodrugs of triazole antifungal compounds having a secondary or tertiary hydroxy group are provided. More particularly, new water-soluble triazole antifungal compounds are provided having the general formula wherein A is the non-hydroxy portion of a triazole antifungal compound of the type containing a secondary or tertiary hydroxyl group and n, R1 and R2 are as defined in the specification.

  提供具有次级或三级羟基的三唑类抗真菌化合物的水溶性前药。更具体地，提供了具有一般公式的新的水溶性三唑类抗真菌化合物 其中A是三唑类抗真菌化合物的非羟基部分，该化合物含有次级或三级羟基，n、R1和R2如规范中定义。
• 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用
  申请人：重庆威鹏药业有限公司

  公开号：CN108676031A

  公开（公告）日：2018-10-19

  本发明公开了一种水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物，具有式Ⅰ所示的化学结构：其中，烷基碳的数目n等于1～6，式Ⅰ结构中A为包含仲羟基或叔羟基的三唑类抗真菌化合物的非羟基部分。还公开了该化合物的制备方法和在制备抗真菌药物中的应用，其制备方法为：(a)将化合物AOH和式Ⅳ所示结构的化合物在碱性条件下生成式Ⅲ所示结构的化合物：(b)将步骤(a)得到的式Ⅲ所示结构的化合物膦酸酯水解得到目标化合物。本发明方法制备的三唑类抗真菌膦酸化合物水溶性好。