Granisertron hydrochloride | 107007-99-8

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: Granisertron hydrochloride
• 英文别名: 1-methyl-N-[(1S,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]indazole-3-carboxamide;hydrochloride
• CAS: 107007-99-8
• 化学式: C18H25ClN4O
• 分子量: 348.9
• InChiKey: QYZRTBKYBJRGJB-IODNYQNNSA-N

物化性质

• 熔点：
  290-292°C
• 溶解度：
  H2O：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.74
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 安全说明：
  S26,S36,S37
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• RTECS号：
  NK7882200

制备方法与用途

盐酸格拉司琼概述

盐酸格拉司琼最初由英国 Beecham公司于80年代中期开发，并于1991年由合并后的Smithkline-Beecham (SB)公司在南非首次推出3mg注射剂Kytri1。自此，包括1mg口服片剂和1mg注射剂在内的产品已在美、英、法、日、德、意等全球四十多个国家和地区上市。随后，当SB公司与葛兰素公司合并时，该品转给了罗氏公司。

国外研究资料表明，盐酸格拉司琼具有高度的受体选择性。其与5-HT3受体的亲和力是其他如5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D1、组胺H1、苯二氮卓及阿片受体的4000—10000倍，而恩丹西酮与这些受体的差异仅1000倍。在预防顺铂致雪貂呕吐的试验中，盐酸格拉司琼三个剂量组（2×0.005、2×0.05及2×0.5mg/kg）止吐率分别为93%、96%和100%，而恩丹西酮2×2.5mg/kg的止吐率为89%，这表明盐酸格拉司琼抗呕吐活性强于恩丹西酮至少5倍。毒性研究结果显示，小剂量时该药物能够达到很好的止吐作用且副作用很小，但大剂量时可能会出现心血管系统的异常。由于临床推荐剂量（3mg/d）非常小，仅为动物试验所用的最低剂量（＜1mg/kg）的一半，因此临床应用是安全的。

药代动力学研究表明，盐酸格拉司琼在病人体内的半衰期为9小时，在健康人中则为4小时；老年人的半衰期为7.7小时，青年人则为4.9小时。该药物主要在肝脏代谢，以7-羟基盐酸格拉司琼和其他代谢产物形式通过粪便和尿液排出体外。肝功能受损或肝转移癌患者的血浆清除率减少，肾功能不全时其清除率为正常值的1/4。口服观察到很高的首过效应，绝对生物利用度为65%。

化学性质

盐酸格拉司琼是一种白色或微黄白色的结晶性粉末，无臭，易溶于水，较难溶于甲醇，极难溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。熔点范围为290-292℃。急性毒性实验中，雌小鼠、雄大鼠和雌大鼠经静脉注射后的LD50分别为17、25、14和16mg/kg。

用途

盐酸格拉司琼是一种外周及中枢神经系统中的5-羟色胺3(5-HT3)的选择性拮抗剂，用于细胞毒药物或放疗引起的恶心和呕吐。此外，它还可用作解痉药和止吐药，用于化、放疗所致的恶心和呕吐。

生产方法

盐酸格拉司琼由化合物(I)和化合物(Ⅱ)反应获得。通过用氯化氢-乙醇进行酸化处理得到最终产物。