(R)-N-(3-(2-amino-4-(prop-1-yn-1-yl)-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide | 1606164-44-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-N-(3-(2-amino-4-(prop-1-yn-1-yl)-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide
• 英文别名: N-[3-[(4R)-2-azanyl-4-prop-1-ynyl-5,6-dihydro-1,3-oxazin-4-yl]-4-fluoranyl-phenyl]-5-cyano-pyridine-2-carboxamide；N-[3-[(4R)-2-amino-4-prop-1-ynyl-5,6-dihydro-1,3-oxazin-4-yl]-4-fluorophenyl]-5-cyanopyridine-2-carboxamide
• CAS: 1606164-44-6
• 化学式: C₂₀H₁₆FN₅O₂
• 分子量: 377.378
• InChiKey: DWCWSXLKLMTBSD-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-(2-Fluorophenyl)but-2-yn-1-one 在 盐酸 、 titanium(IV) tetraethanolate 、 锂硼氢 、 正丁基锂 、 硫酸 、 铁粉 、 氯化铵 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 、 三氟乙酸 为溶剂， 反应 47.92h， 生成 (R)-N-(3-(2-amino-4-(prop-1-yn-1-yl)-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide
  参考文献：
  名称：

  通过使用显式水分子提高选择性的基于结构的方法：在BACE2上发现选择性β-秘密酶（BACE1）抑制剂

  摘要：

  BACE1是用于阿尔茨海默氏病疾病缓解治疗的引人注目的靶标。BACE2在催化位点附近具有高度同源性，对鉴定选择性BACE1抑制剂构成了严峻挑战。最近的证据表明，BACE2在外周组织和大脑中具有多种作用，因此，长期使用非选择性抑制剂可能会引起BACE2抑制作用引起的副作用。非选择性抑制剂verubecestat的晶体学分析确定了S2'口袋中具有不同自由能水平的显性水分子。针对他们的基于结构的设计使丙炔恶嗪3的鉴定具有更高的选择性。进一步的优化工作导致发现了化合物6具有高选择性。与BACE1和BACE2结合的7的共晶体结构（与6的相似类似结构）证实，一个明显的水分子被丙炔基取代，这表明相对水置换成本的差异可能有助于提高选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01858

文献信息

• DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE DERIVATIVES HAVING BACE1 INHIBITORY ACTIVITY
  申请人：SHIONOGI & CO., LTD.

  公开号：US20150266865A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  The present invention provides a compound which has an effect of inhibiting amyloid β production, especially an effect of inhibiting BACE1, and which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases induced by production, secretion and/or deposition of amyloid β proteins. A compound of the formula (I): wherein X is —C(R 3a )(R 3b )—, —C(R 3a )(R 3b )—C(R 3c )(R 3d )— or —C(R 3a )═C(R 3c )—, R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or the like, R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 3c and R 3d are each independently hydrogen, halogen or the like, R 4 is hydrogen or halogen, Ring B is substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种化合物，具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且可用作治疗或预防由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的药物。化合物的公式（I）如下：其中X为—C（R3a）（R3b）—，—C（R3a）（R3b）C（R3c）（R3d）—或—C（R3a）═C（R3c）—，R1为取代或未取代的烷基或类似物，R2a，R2b，R3a，R3b，R3c和R3d分别独立地为氢、卤素或类似物，R4为氢或卤素，环B为取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环，或其药学上可接受的盐。
• US9540359B2
  申请人：——

  公开号：US9540359B2

  公开（公告）日：2017-01-10
• US9758513B2
  申请人：——

  公开号：US9758513B2

  公开（公告）日：2017-09-12
• Structure-Based Approaches to Improving Selectivity through Utilizing Explicit Water Molecules: Discovery of Selective β-Secretase (BACE1) Inhibitors over BACE2
  作者：Kazuki Fujimoto、Shuhei Yoshida、Genta Tadano、Naoya Asada、Kouki Fuchino、Shinji Suzuki、Eriko Matsuoka、Takahiko Yamamoto、Shiho Yamamoto、Shigeru Ando、Naoki Kanegawa、Yutaka Tonomura、Hisanori Ito、Diederik Moechars、Frederik J. R. Rombouts、Harrie J. M. Gijsen、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01858

  日期：2021.3.25

  Crystallographic analysis of the nonselective inhibitor verubecestat identified explicit water molecules with different levels of free energy in the S2′ pocket. Structure-based design targeting them enabled the identification of propynyl oxazine 3 with improved selectivity. Further optimization efforts led to the discovery of compound 6 with high selectivity. The cocrystal structures of 7, a close analogue

  BACE1是用于阿尔茨海默氏病疾病缓解治疗的引人注目的靶标。BACE2在催化位点附近具有高度同源性，对鉴定选择性BACE1抑制剂构成了严峻挑战。最近的证据表明，BACE2在外周组织和大脑中具有多种作用，因此，长期使用非选择性抑制剂可能会引起BACE2抑制作用引起的副作用。非选择性抑制剂verubecestat的晶体学分析确定了S2'口袋中具有不同自由能水平的显性水分子。针对他们的基于结构的设计使丙炔恶嗪3的鉴定具有更高的选择性。进一步的优化工作导致发现了化合物6具有高选择性。与BACE1和BACE2结合的7的共晶体结构（与6的相似类似结构）证实，一个明显的水分子被丙炔基取代，这表明相对水置换成本的差异可能有助于提高选择性。