设计并合成了新型
吲唑和
苯并咪唑类似物,作为具有有效抗增殖活性的微管蛋白
抑制剂。其中,化合物12b对癌细胞的生长表现出最强的抑制作用,平均IC 50值为50 nM,略高于
秋水仙碱。12b对
紫杉醇抗性癌
细胞系(A2780 / T,IC 50 = 9.7 nM)和相应的亲代
细胞系(A2780S,IC 50 = 6.2 nM)表现出几乎相等的效力,因此在体外有效克服了对
紫杉醇的抗性。12b的晶体结构通过X射线晶体学分析,将与微管蛋白复合的化合物拆分至2.45Å分辨率,并确认其直接结合至
秋水仙碱位点。此外,12b在黑素瘤肿瘤模型中显示出显着的体内抗肿瘤功效,肿瘤生长抑制率分别为78.70%(15 mg / kg)和84.32%(30 mg / kg)。总的来说,这项工作表明12b是一种有前途的
铅化合物,作为潜在的抗癌剂值得进一步研究。