盐酸维拉唑酮 | 163521-08-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 盐酸维拉唑酮
• 中文别名: 维拉唑酮；维拉唑酮中间体2；盐酸维拉佐酮
• 英文名称: vilazodone hydrochloride
• 英文别名: 5-(4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl)benzofuran-2-carboxamide hydrochloride；1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine hydrochloride；5-[4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofurancarboxamide hydrochloride；5-{4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride；5-[4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide;hydrochloride
• CAS: 163521-08-2
• 化学式: C₂₆H₂₇N₅O₂*ClH
• 分子量: 477.994
• InChiKey: RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  279°C(lit.)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.45
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  F,T
• 安全说明：
  S16,S36/37,S45,S7
• 危险类别码：
  R11,R23/24/25,R39/23/24/25
• WGK Germany：
  2,3
• 海关编码：
  29329990
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Vilazodone 是一种组合的五羟色胺再摄取特定抑制剂（SSRI）和 5-HT1A 受体的部分激动剂，目前正处于抑郁症治疗的临床评估阶段。

靶点

• Target | Value
• SSRI
• 5-HT1A

体外研究

Vilazodone 结合人 5-HT1A 受体和 SERT 的 IC50 分别为 0.2 nM 和 0.5 nM。在重组人与大鼠、豚鼠、小鼠和狨猴自然组织 5-HT1A 受体中，Vilazodone 显示出高亲和力（PKI≥9.3）。

体内研究

• Vilazodone 选择性增强大鼠前额叶皮层的血清素产量。
• 在超声发声的焦虑大鼠模型中，Vilazodone 表现出抗焦虑功效。在强迫游泳试验中，单剂量 Vilazodone 也显示出有效性。
• Vilazodone（1-10 毫克/千克，口服）剂量依赖性地置换体内 [3H] DASB 结合大鼠大脑皮质和海马，表明其占据 5-羟色胺转运蛋白。
• 在自由活动大鼠额叶皮质中，Vilazodone（10 毫克/公斤，口服）导致细胞外 5-HT 增加两倍，但去甲肾上腺素或多巴胺水平未受影响。
• 在大鼠中，剂量高于 5 毫克/公斤的 Vilazodone 影响了惊吓应激增强作用。在 10 毫克/千克剂量时，Vilazodone 增加了惊吓的压力升高。
• Vilazodone（20 毫克/公斤和40 毫克/公斤）抑制了惊吓应激增强作用的影响。所有剂量的 Vilazodone 增加了惊吓压力升高。
• 在豚鼠中缝背核中，Vilazodone 在 100 nM 时对 5-HT 的流出没有影响，在 1 mM 时显著降低了 5-羟色胺的外排。同时，Vilazodone 显著增加了 5-羟色胺再吸收半衰期。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸维拉唑酮 在 盐酸 、 氨 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 维拉佐酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTANTIALLY PURE VILAZODONE HYDROCHLORIDE AND A PROCESS THEREOF
  [FR] CHLORHYDRATE DE VILAZODONE SENSIBLEMENT PUR ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION

  摘要：

  本发明涉及制备几乎纯的维拉唑酮盐酸盐的过程，以及维拉唑酮的一种分离杂质。所述制备维拉唑酮的方法，即制备式（1）或其药学上可接受的盐的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪，包括将式（2）的化合物与式（3）的化合物在醇溶剂中缩合，得到白色至黄色固体；从中分离得到的固体；用水溶性溶剂混悬洗涤得到的固体；将从中得到的固体溶解于酰胺溶剂中得到溶液；向所得溶液中加入亚硫酸钠水溶液和无机碱，得到式（1）的化合物，可选择将步骤（v）中得到的固体转化为其药学上可接受的盐。

  公开号：

  WO2014199313A1
• 作为产物：
  描述：

  维拉佐酮 在 盐酸 、 甲酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以96.5%的产率得到盐酸维拉唑酮
  参考文献：
  名称：

  开发用于大规模制备维拉佐酮的稳健且可扩展的工艺

  摘要：

  开发了一种稳健且可扩展的维拉佐酮合成方法，以避免在酒精条件下形成源自 N-去甲苯基化反应的杂质。在我们的研究中，这些杂质，潜在的基因毒性甲苯磺酸烷基酯和不合格的吲哚 N-烷基化维拉佐酮，被确定为从未报告过的工艺杂质。通过调整官能团的转变，该过程成功地防止了甲苯磺酰基遇到任何醇盐，这将不可避免地导致甲苯磺酸烷基酯和吲哚N-烷基化维拉佐酮副产物的产生。此外，该制造工艺也已在千克规模上进行了演示，可生产 1.05 千克盐酸维拉佐酮，总产率为 71%（以 5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐计算）7·盐酸）。产品HPLC检测纯度>99.5%，任何单一杂质<0.1% HPLC面积百分比。未检测到吲哚 N-烷基化维拉佐酮，产率比之前的 Friedel-Crafts 酰化途径高 10%。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00206

文献信息

• POLYMORPHIC FORM OF 5-(4-[4-(5-CYANO-1H-INDOL-3-YL) BUTYL] PIPERAZIN-1-YL) BENZOFURAN-2-CARBOXAMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
  申请人：CADILA HEALTHCARE LIMITED

  公开号：US20140179713A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention provides a solid state Form-Z of 5-(4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl)benzofuran-2-carboxamide. The present invention also provides a process for preparing Form-Z of 5-(4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl)benzofuran-2-carboxamide comprising the steps of i) reacting solid state form of 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-carboxamide or its salts with 3-(4-chlorobutyl)-1H-indole-5-carbonitrile an organic solvent in presence of a base to obtain crude vilazodone free base; ii) purifying the crude vilazodone free base of step (i) in an organic solvent; iii) treating the purified vilazodone free base of step (ii) with an organic solvent to obtain solid state form-Z of vilazodone. The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an amorphous form of vilazodone hydrochloride and use of solid state Form-Z of vilazodone for the treatment of major depressive disorders.

  本发明提供了5-(4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酰胺的固态Z型。本发明还提供了一种制备5-(4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酰胺的Z型的方法，包括以下步骤：i) 在有机溶剂中，在碱的存在下，将5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酰胺或其盐的固态形式与3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-羧腈反应，以获得粗制维拉唑酮游离碱；ii) 在有机溶剂中纯化步骤(i)中的粗制维拉唑酮游离碱；iii) 用有机溶剂处理步骤(ii)中的纯化维拉唑酮游离碱，以获得维拉唑酮的固态Z型。本发明还提供了一种包含维拉唑酮盐酸盐无定形形式的治疗有效量的药物组合物，以及使用维拉唑酮的固态Z型治疗重度抑郁症。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF VILAZODONE HYDROCHLORIDE AND ITS AMORPHOUS FORM
  申请人：ALEMBIC PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：US20150087835A1

  公开（公告）日：2015-03-26

  The present invention relates to an improved process for the preparation of vilazodone Hydrochloride and a process for preparation of novel pure amorphous form of vilazodone hydrochloride.

  本发明涉及一种改进的维拉唑酮盐酸盐制备工艺，以及一种制备新型纯非晶态维拉唑酮盐酸盐的工艺。
• PROCESS FOR PREPARING VILAZODONE HYDROCHLORIDE
  申请人：Ferrari Massimo

  公开号：US20130225818A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  The present invention relates, in a first aspect, to a process preparing vilazodone hydrochloride that comprises the reaction of 3-(4-chloro-1-hydroxy-butyl)-1H-indol-5-carbonitrile with 5-piperazin-1-yl-benzofuran-2-carboxylate methyl hydrochloride with the formation of a 1,4-piperazine, with subsequent dehydration, hydrogenation and treatment with ammonia, to obtain vilazodone in free base form that is then converted into the hydrochloride thereof.

  本发明涉及一种制备维拉唑酮盐酸盐的过程，其中包括将3-(4-氯-1-羟基丁基)-1H-吲哚-5-羧腈与5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-羧酸甲酯反应，形成1,4-哌嗪，随后脱水、加氢并用氨处理，以获得维拉唑酮的游离碱形式，然后将其转化为盐酸盐形式。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF VILAZODONE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE VILAZODONE OU D'UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CELLE-CI
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2014061000A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  The present invention provides a novel intermediate of vilazodone and its process of preparation. The present invention further provides a process for preparing vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof using the novel intermediate.

  本发明提供了维拉唑酮的一种新型中间体及其制备方法。本发明还提供了使用该新型中间体制备维拉唑酮或其药用可接受盐的方法。
• 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用
  申请人：江苏恩华药业股份有限公司

  公开号：CN103570698B

  公开（公告）日：2016-08-03

  本发明属于药物化学领域，涉及用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用。用于制备维拉佐酮的化合物如式Ⅰ所示，合成式Ⅰ化合物的中间体如式Ⅱ所示。式Ⅰ化合物可在制备维拉佐酮及其药学上可接受盐中应用。式Ⅰ化合物作为新中间体在制备维拉佐酮中应用，克服了现有文献报道的缺陷，避免使用毒性较大的金属催化剂及其有机磷配体，大幅降低了制备成本，简化了操作，质量稳定可控，更适合大量工业化制备。