3-(2-hydroxyethyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-one | 1519060-41-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: 3-(2-hydroxyethyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-one
• 英文别名: 3-(2-hydroxyethyl)estra-1(10),2,4-trien-17-one；3-(2-hydroxyethyl)estra-1,3,5(10)-trien-17-one
• CAS: 1519060-41-3
• 化学式: C₂₀H₂₆O₂
• 分子量: 298.425
• InChiKey: NCBNUFKKKAMMPD-XSYGEPLQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.65
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(2-hydroxyethyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-one 在 sodium tetrahydroborate 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 29.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Non-Estrogenic Irreversible Inhibitor of 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 from 3-Substituted-16β-(m-carbamoylbenzyl)-estradiol Derivatives

  摘要：

  17 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17 beta-HSD1) is thought to play a pivotal role in the progression of estrogen-sensitive breast cancer by transforming estrone (E1) into estradiol (E2). We designed three successive series of E2-derivatives at position C3 of the potent inhibitor 16 beta-(m-carbamoylbenzy1)-E2 to remove its unwanted estrogenic activity. We report the chemical synthesis and characterization of 20 new E2-derivatives, their evaluation as 17 beta-HSD1 inhibitors, and their proliferative (estrogenic) activity on estrogen-sensitive cells. The structure-activity relationship study provided a new potent and steroidal nonestrogenic inhibitor of 17 beta-HSD1 named 3-{[(16 beta,17 beta)-3-(2-bromoethyl)-17-hydroxyestra-1(10),2,4-trien-16-yl]methyl}benzamide (23b). In fact, this compound inhibited the transformation of E1 into E2 by 17 beta-HSD1 in T-47D cells (IC50 = 83 nM), did not inhibit 17 beta-HSD2, 17 beta-HSD7, 17 beta-HSD12, and CYP3A4, and did not stimulate the proliferation of estrogen-sensitive MCF-7 cells. We also discussed the results of kinetic and molecular modeling (docking) experiments, suggesting that compound 23h is a competitive and irreversible inhibitor of 17 beta-HSD1.

  DOI：

  10.1021/jm401639v
• 作为产物：
  描述：

  estrone triflate 在 oxone 、 palladium 10% on activated carbon 、 甲酸铵 、 碳酸氢钠 、 caesium carbonate 、 三苯基膦 、 palladium dichloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 96.67h， 生成 3-(2-hydroxyethyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-one
  参考文献：
  名称：

  革兰氏级合成PBRM（一种不可逆的17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂）的开发

  摘要：

  致力于开发可靠的克级规模的3-{[（16β，17β）-3-（2-溴乙基）-17-羟基雌二醇1,3,5（10）-三烯-16-基]甲基的克级合成}描述了苯甲酰胺（PBRM），这是一种有效的选择性17β-羟基类固醇脱氢酶的类固醇共价抑制剂。在本文开发的三种合成路线（C–E）中，路线E是最有效的路线，距市售雌酮仅六个化学步骤，总收率为13％，从而获得了具有HPLC级纯度的PBRM（99.7）重结晶后）。从先前报告的路线（A和B）开始，此顺序已实现了重要的改进。值得注意的是，我们使用钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应将所需的C3链快速安装在雌酮上。还，使用Pearlman催化剂，C16-烯酮的催化加氢缩短了一半。最后，我们在序列的最后一步使用了通过乙醇脱氧进行的选择性溴化，以提供PBRM而不会使其羧酰胺官能团脱水，这是在其他途径中观察到的一个持久性问题。通过在乙腈中重结晶也获得了PBR

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00402

文献信息

• A- and D-Ring Structural Modifications of an Androsterone Derivative Inhibiting 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 3: Chemical Synthesis and Structure–Activity Relationships
  作者：Francisco Cortés-Benítez、Jenny Roy、Martin Perreault、René Maltais、Donald Poirier

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00624

  日期：2019.8.8

  The androsterone (ADT) derivative 1 (RM-532-105) has shown strong inhibitory activity on 17β-HSD3, but needs to be improved. Herein, we describe the chemical synthesis and characterization of two series of analogues to address the impact of A- and D-ring modifications on 17β-HSD3 inhibitory activity, androgenic effect, and metabolic stability. Structure-activity relationships were generated by adding

  通过使用3β17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD3）抑制剂来减少肿瘤内雄激素的生物合成是治疗前列腺癌的策略。雄甾酮（ADT）衍生物1（RM-532-105）对17β-HSD3具有强抑制活性，但有待改进。在这里，我们描述了两个系列类似物的化学合成和表征，以解决A和D环修饰对17β-HSD3抑制活性，雄激素作用和代谢稳定性的影响。通过在C16 / C17上添加不同的基团（D环多样化）或用正雄烷或雌激素骨架取代ADT骨架（A环多样化）来生成结构活性关系。与铅化合物1相比，D环衍生物的抑制剂作用更弱 而甾体骨架（A环）的变化导致鉴定出有前途的新型雌激素衍生物。最后用有效的17β-HSD3抑制剂23、27、31和33（IC50分别为0.10、0.02、0.13和0.17μM）达到终点，该抑制剂不刺激LAPC-4细胞增殖，并且在小鼠中的血浆浓度高于铅。化合物1。
• Synthesis of 16β-derivatives of 3-(2-bromoethyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol as inhibitors of 17β-HSD1 and/or steroid sulfatase for the treatment of estrogen-dependent diseases
  作者：Maxime Lespérance、Jenny Roy、Adrien Djiemeny Ngueta、René Maltais、Donald Poirier

  DOI：10.1016/j.steroids.2021.108856

  日期：2021.8

  key role of a bromoethyl side chain added at the C3-position of a 16β-carbamoyl-benzyl-E2 nucleus to covalently inhibit 17β-HSD1. To extend the structure–activity relationship study to the C16β-position of this new selective irreversible inhibitor (PBRM), we synthesized a series of analog compounds by changing the nature of the C16β-side chain but keeping the 2-bromoethyl group at position C3. We determined

  17β-羟基类固醇脱氢酶 1 型 (17β-HSD1) 和类固醇硫酸酯酶 (STS) 参与人体中最有效的雌激素雌二醇 (E2) 的合成。已知这些酶在雌激素依赖性疾病的进展中发挥关键作用，例如乳腺癌和子宫内膜异位症。因此，抑制 17β-HSD1 和/或 STS 代表了调节雌激素依赖性肿瘤或病变生长的有希望的途径。我们最近确定了在 16β-氨基甲酰基-苄基-E2 核的 C3 位添加溴乙基侧链以共价抑制 17β-HSD1 的关键作用。为了将构效关系研究扩展到这种新型选择性不可逆抑制剂 (PBRM) 的 C16β 位，我们通过改变C16β-侧链的性质但将2-溴乙基保持在C3位，合成了一系列类似化合物。我们确定了它们在 T-47D 细胞中的 17β-HSD1 抑制作用（E1 转化为 E2），但我们没有获得比 PBRM 更强的 17β-HSD1 抑制剂。化合物发现16和17更可能与催化位点结合，并显示出有希望但中等的抑制活性，估计