Calcium folinate | 58-05-9

• 物质功能分类: 原料药 - 维生素类与矿物质类药 - 维生素C类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: Calcium folinate
• 英文别名: calcium;(2S)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 58-05-9；1492-18-8
• 化学式: C20H23CaN7O7+2
• 分子量: 513.5
• InChiKey: KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-N

物化性质

• 熔点：
  >300°C
• 溶解度：
  微溶于水，几乎不溶于丙酮和乙醇（96%）。
• LogP：
  -3.187 (est)
• 稳定性/保质期：

  Bulk: Calcium leucovorin was stable in bulk form after 4 weeks storage at 60 ° C (HPLC). Solution: Leucovorin in 0.1 N NaOH (pH 13) and in deionized water (pH6) was stable at room temperature under laboratory illumination for at least 24 hours (HPLC).

• 旋光度：
  (c = 1, H2O) [a]20 D = 13.0 ± 2º

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.11
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  216
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  9

ADMET

毒理性

毒性数据：小鼠（静脉注射）：LD50 732毫克/千克

ToxicityData:Mouse(iv): LD50 732 mg/kg

来源:NCI Investigational Drugs

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

简介

亚叶酸钙是叶酸拮抗药物的解毒剂，又称甲叶钙、甲叶酸钙、醛氢叶酸钙、亚乙酸、叶醛酸钙、甲酰四氢叶酸钙，常温下为微黄白色至黄色结晶或无定形粉末，无臭。易溶于水，几乎不溶于乙醇或乙醚，易溶于氢氧化钠溶液。亚叶酸钙为叶酸还原型的甲酰化衍生物，作用与叶酸相似，系叶酸在体内的活化形式。进入人体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应。亚叶酸钙具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质合成，能刺激白细胞生长和成熟。本品可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，通过相互间竞争作用，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无影响。主要用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、氨蝶呤、苯妥英钠、苯巴比妥、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂。当口服叶酸疗效不佳时，用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血以及白细胞减少症。但对维生素B12缺乏性贫血并不适用。
近年应用亚叶酸钙作为结肠、直肠癌的辅助治疗，与氟脲嘧啶联合应用，可延长存活期。

药理作用

亚叶酸钙(CF)是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。主要用于叶酸拮抗药物的解毒剂，如氨蝶呤、甲氨蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶等药物，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能变为四氢叶酸，导致DNA合成障碍，补充甲酰四氢叶酸钙可起解毒作用。并能治疗由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放。近年来，国内外大量的实验和临床研究充分证明，亚叶酸钙可作为一种高效生化调节剂，能明显增强氟尿嘧啶(5-FU)类药物的抗肿瘤活性。氟尿嘧啶系嘧啶拮抗剂，是治疗消化道肿瘤、乳腺癌、头颈部癌及滋养细胞肿瘤等多种恶性肿瘤的主要药物。亚叶酸钙口服吸收容易，(1.72±0.80)小时血清还原叶酸可达峰值;肌注时为(0.71±0.09)小时。肌注后血清还原叶酸半衰期3.5小时。药物作用维持3～6小时。代谢产物为5-甲基四氢叶酸，80%～90%经肾排出。

用法

用于治疗巨幼细胞贫血，每日15mg口服;或每日1～5mg肌内注射，10～15d后可减量至5mg/d口服，至血象正常、症状消失;若不能排除腺苷钴胺缺乏，则应与腺苷钴胺联用。用于甲氨蝶呤的解救，每日3～4次，每次5～15mg口服，连续2d;或3～6mg肌内注射;甲氨蝶呤服用超过4h用本药无效。用于乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒，每日5～15mg口服。亚叶酸钙与氟尿嘧啶合用，20～30mg/m2，在氟尿嘧啶用药半小时后口服。

药性与应用

亚叶酸钙(CF)自身无抗肿瘤作用，主要用于高剂量解救和与氟尿嘧啶同时应用以加强后者的治疗作用。所谓高剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙(HD MTX-CF)解救疗法是应用比常规剂量高100倍以上的MTX静脉滴注，一般为2～5mg/m2，点滴4～6h，使血液浓度达到相当高水平，使细胞内MTX达到10-5mol/L以上有效浓度。这样即可以将其扩散到血运较差的实体瘤中，并跨越血-脑脊液和睾丸等生理屏障。但高剂量MTX可有致命的毒性反应，所以在MTX点滴后特定时间内必须采取解毒措施。CF解救一般在MTX点滴结束后2～18h开始。以6～15μg/m2的剂量肌内注射或静脉注射，1次/6h，一般用药3d，共12次。CF剂量及注射时间与MTX的应用相关，即能将MTX的血药浓度降到安全阈10-7mol/L以下时停止。此外，还要给予辅助性水化、碱化治疗，加以支持。CF的制剂一般为6mg水针剂。
另一疗法是亚叶酸钙与氟尿嘧啶并用以提高后者的疗效，一般称之谓CF-FU联合治疗方案。其原理是：在DNA合成过程中脱氧尿苷酸 (dUMP) 需在腺苷酸合成酶(TMPS) 的催化下接受四氢叶酸 (THF) 转来的甲基形成脱氧腺苷酸(d TMP)。这时二氢叶酸还原酶使二氢叶酸转变为四氢叶酸。而氟尿嘧啶的主要作用机制是进入人体内后变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制TMPS。在反应过程中TMPS、THF、dUMP 3者形成一个过渡性复合物。一般反应结束后，这一复合物即分解，释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予FU后这一复合物即不能分解，酶的功能被抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与THF的浓度成正比。提高THF的供给，可增强FU抑制TMPS的作用。临床具体应用一般是：先用200～500mg/m2CF静脉滴注2h，在滴注后静脉注射FU370mg/m2，连用5d为1疗程;21～28d可重复这种治疗。这种CF-FU联合疗法对大肠癌的治疗有较好效果，比单用FU为优，不良反应也增加不多。

不良反应、禁忌和药物影响

偶见皮疹、荨麻疹或哮喘等。恶性贫血或维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血者禁用。不宜与叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤同时使用，在用大剂量甲氨蝶呤24～48h后应用本药;慎用于合并酸性尿、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍者甲氨蝶呤的解毒治疗;病情急需者，本药剂量应加大;治疗前应测肌酐清除率，应用大剂量甲氨蝶呤后每12～24h 测定血浆或血清甲氨蝶呤浓度;用甲氨蝶呤治疗前及以治疗后每24 h测定血清肌酐量，用药后大于治疗前50%提示有严重肾毒性;用甲氨蝶呤前和用药后每6h监测尿液酸度，尿液pH值保持在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗。较大剂量与巴比妥、扑米酮或苯妥英钠同用，可影响抗癫痫作用。

用途

1．主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。 2．用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。 3．由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞贫血。 4．与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌。

用途

用于解除氨基喋呤及甲氨喋呤过量而引起的毒性反应，还可用于治疗巨型红细胞贫血。

用途

亚叶酸钙抵消叶酸拮抗剂的效果，叶酸拮抗剂是靠结合叶酸脱氢还原酶（dihydrofolate reductase），从而阻止叶酸转换成四氢叶酸。医学上，在甲氨喋呤化疗后，亚叶酸钙用于减少甲氨喋呤的毒性。亚叶酸钙也在抗癌方面增强5-氟尿嘧啶的细胞毒性效果。

用途

亚叶酸钙可抵消叶酸拮抗剂的作用,叶酸是通过结合二氢叶酸还原酶并阻滞叶酸转化为四氢叶酸盐发挥作用的。在医学上，亚叶酸钙在甲氨蝶呤治疗后用于降低甲氨蝶呤的毒性。