(11S,11Sa)-8-(3-aminopropoxy)-11-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid allyl ester | 864672-67-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: (11S,11Sa)-8-(3-aminopropoxy)-11-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid allyl ester
• 英文别名: prop-2-enyl (6S,6aS)-3-(3-aminopropoxy)-6-hydroxy-2-methoxy-11-oxo-6a,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carboxylate
• CAS: 864672-67-3
• 化学式: C₂₀H₂₇N₃O₆
• 分子量: 405.451
• InChiKey: ILROFLXZPOJKHL-LIRRHRJNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (11S,11Sa)-8-(3-aminopropoxy)-11-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid allyl ester 、 1-Methyl-4-[[1-methyl-4-[[1-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyrrole-2-carbonyl]amino]imidazole-2-carbonyl]amino]pyrrole-2-carboxylic acid 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 DMF (N,N-dimethyl-formamide) 为溶剂， 反应 2.0h， 以60%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] C8, C8' LINKED 5-OXO-1,2,3,11A-TETRAHYDRO-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4]BENZODIAZEPINE DIMERS WITH 1H-PYRROLE-DICARBOXYLIC ACID AMIDE LINKERS AND OLIGOMERIC ANALOGS THEROF AS WELL AS RELATED COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
  [FR] DIMERES DE C8,C8' 5-OXO-1,2,3, 11A-TETRAHYDRO-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4]BENZODIAZEPINE LIES PAR DES LIEURS D'AMIDE D'ACIDE 1-H-PYRROLE-DICARBOXYLIQUE ET LEURS ANALOGUES OLIGOMERES AINSI QUE DES COMPOSES CONNEXES DESTINES AU TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFERATIVES

  摘要：

  公式（I）的化合物：PBD-A-Y-X-（Het）na-L-（Het）nb-L-（Het）nc-T-（Het'）nd-L-（Het'）ne-L-（Het'）nf-X'-Y'-A'-PBD'及其盐、溶剂合物和化学保护形式，其中PBD单位具有化学式（PBD）（PBD'），每个分子的8位置的键分别与A和A'基团结合；A从O、S、NH或单键中选择，每个Het和Het'分别为氨基-杂芳基-羰基基团；X和X'都是NH或C（=O）-Q-C（=O）-，其中Q是二价基团，使得HY = R；在第二方面，本发明涉及一般化学式（II）的化合物：PBD-A-Y-X-(Het)ng-[L-(Het)nh] nj-X'-Y'-A'-PBD'。其中：PBD和PBD'如上所定义，X和X'分别为NH和C（=O）或C（O）和NH；其他取代基在权利要求中定义。本发明的其他方面涉及它们在制造用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。

  公开号：

  WO2005085250A1
• 作为产物：
  描述：

  (11S,11Sa)-8-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxy)-11-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid allyl ester 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 以100%的产率得到(11S,11Sa)-8-(3-aminopropoxy)-11-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid allyl ester
  参考文献：
  名称：

  一种不对称的C8 / C8'-三吡咯连接的序列选择性吡咯并[2,1-c] [1,4]苯并二氮杂（PBD）二聚体DNA跨链交联剂，跨越11个DNA碱基对。

  摘要：

  已经合成了新颖的序列选择性扩展的PBD二聚体4，其以高亲和力结合跨越11个DNA碱基对的链间交联位点。尽管其分子量（984.07）和长度，该分子在许多肿瘤细胞系中仍具有显着的DNA链间交联能力（比临床使用的药物melphalan约大100倍）和亚微摩尔的细胞毒性，这表明它很容易穿透细胞膜和核膜以达到其DNA靶标。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2008.01.096

文献信息

• C8, c8' linked 5-oxo-1,2,3,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepine dimers with 1h-pyrrole-dicarboxylic acid amide linkers and oligomeric analogs therof as well as related compounds for the treatment of proliferative diseases
  申请人：Howard Wilson Philip

  公开号：US20070191349A1

  公开（公告）日：2007-08-16

  Compounds of formula (I): PBD-A-Y—X—(Het) na -L-(Het) nb -L-(Het) nc -T-(Het′) nd -L-(Het′) ne -L-(Het′) nf —X′—Y′- A′-PBD′ and salts, solvates and chemically protected forms thereof, are disclosed wherein the PBD units have the formulae (PBD) (PBD′) with the bonds at the 8 position on each molecule bond to the A and A′ groups respectively; A is selected from O, S, NH or a single bond, and each Het and Het′ is respectively an amino-heteroarylene-carbonyl group; X and X′ are both either NH or C (═O)-Q—C(═O)— wherein Q is a divalent group such that HY═R; in a second aspectm the invention comprises compounds of the general formula (II): PBD-A-Y—X—(Het) ng -[L-(Het) nh ] nj -X′—Y′-A′-PBD′. Wherein: PBD and PBD′ are as defined above, X and X′ are either NH and C(═O) respectively or C(O) and NH respectively; the other substitutents are defined in the claims. Further aspects of the present invention relate to their use in the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease.

  公式（I）的化合物：PBD-A-Y—X—（Het）na-L-（Het）nb-L-（Het）nc-T-（Het′）nd-L-（Het′）ne-L-（Het′）nf—X′—Y′-A′-PBD′及其盐，溶剂化物和化学保护形式，其中PBD单元具有式（PBD）（PBD′），每个分子上8位置的键分别与A和A'基团结合；A选择自O，S，NH或单键，每个Het和Het′分别是氨基杂芳基羰基基团；X和X′均为NH或C（═O）-Q-C（═O）-，其中Q是二价基团，使得HY═R；在第二方面，本发明涉及一般式（II）的化合物：PBD-A-Y—X—（Het）ng-[L-（Het）nh]nj-X′—Y′-A′-PBD′。其中：PBD和PBD′如上所定义，X和X′分别为NH和C（═O）或C（O）和NH；其他取代基在权利要求中定义。本发明的进一步方面涉及它们在制造用于治疗增殖性疾病的药物中的使用。
• [EN] C8, C8' LINKED 5-OXO-1,2,3,11A-TETRAHYDRO-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4]BENZODIAZEPINE DIMERS WITH 1H-PYRROLE-DICARBOXYLIC ACID AMIDE LINKERS AND OLIGOMERIC ANALOGS THEROF AS WELL AS RELATED COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DIMERES DE C8,C8' 5-OXO-1,2,3, 11A-TETRAHYDRO-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4]BENZODIAZEPINE LIES PAR DES LIEURS D'AMIDE D'ACIDE 1-H-PYRROLE-DICARBOXYLIQUE ET LEURS ANALOGUES OLIGOMERES AINSI QUE DES COMPOSES CONNEXES DESTINES AU TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFERATIVES
  申请人：SPIROGEN LTD

  公开号：WO2005085250A1

  公开（公告）日：2005-09-15

  Compounds of formula (I): PBD-A-Y-X- (Het)na-L- (Het)nb-L- (Het)nc-T- (Het')nd-L- (Het')ne-L- (Het')nf-X' -Y' -A' -PBD' and salts, solvates and chemically protected forms thereof, are disclosed wherein the PBD units have the formulae (PBD) (PBD') with the bonds at the 8 position on each molecule bond to the A and A' groups respectively ; A is selected from O, S, NH or a single bond , and each Het and Het' is respectively an amino-heteroarylene-carbonyl group ; X and X' are both either NH or C (=O) -Q-C (=O) - wherein Q is a divalent group such that HY = R ; in a second aspectm the invention comprises compounds of the general formula (II) : PBD-A-Y-X-(Het)ng-[L-(Het)nh] nj-X' -Y' -A' -PBD'. Wherein : PBD and PBD' are as defined above, X and X' are either NH and C(=O) respectively or C(O) and NH respectively ; the other substituents are defined in the claims. Further aspects of the present invention relate to their use in the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease.

  公式（I）的化合物：PBD-A-Y-X-（Het）na-L-（Het）nb-L-（Het）nc-T-（Het'）nd-L-（Het'）ne-L-（Het'）nf-X'-Y'-A'-PBD'及其盐、溶剂合物和化学保护形式，其中PBD单位具有化学式（PBD）（PBD'），每个分子的8位置的键分别与A和A'基团结合；A从O、S、NH或单键中选择，每个Het和Het'分别为氨基-杂芳基-羰基基团；X和X'都是NH或C（=O）-Q-C（=O）-，其中Q是二价基团，使得HY = R；在第二方面，本发明涉及一般化学式（II）的化合物：PBD-A-Y-X-(Het)ng-[L-(Het)nh] nj-X'-Y'-A'-PBD'。其中：PBD和PBD'如上所定义，X和X'分别为NH和C（=O）或C（O）和NH；其他取代基在权利要求中定义。本发明的其他方面涉及它们在制造用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
• An asymmetric C8/C8′-tripyrrole-linked sequence-selective pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine (PBD) dimer DNA interstrand cross-linking agent spanning 11 DNA base pairs
  作者：Arnaud C. Tiberghien、David A. Evans、Konstantinos Kiakos、Christopher R.H. Martin、John A. Hartley、David E. Thurston、Philip W. Howard

  DOI：10.1016/j.bmcl.2008.01.096

  日期：2008.3

  A novel sequence-selective extended PBD dimer 4 has been synthesized that binds with high affinity to an interstrand cross-linking site spanning 11 DNA base pairs. Despite its molecular weight (984.07) and length, the molecule has significant DNA interstrand cross-linking potency (approximately 100-fold greater than the clinically used agent melphalan) and sub-micromolar cytotoxicity in a number of

  已经合成了新颖的序列选择性扩展的PBD二聚体4，其以高亲和力结合跨越11个DNA碱基对的链间交联位点。尽管其分子量（984.07）和长度，该分子在许多肿瘤细胞系中仍具有显着的DNA链间交联能力（比临床使用的药物melphalan约大100倍）和亚微摩尔的细胞毒性，这表明它很容易穿透细胞膜和核膜以达到其DNA靶标。