(S)-1-[(S)-2-(4-methoxybenzamido)-3-methylbutyryl]-N-[(S)-2-methyl-1-(trifluoroacetyl)propyl]pyrrolidine-2-carboxamide | 171964-73-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-1-[(S)-2-(4-methoxybenzamido)-3-methylbutyryl]-N-[(S)-2-methyl-1-(trifluoroacetyl)propyl]pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: N-(methyl-hydroxy-4-benzyl-1-carboxyl)-L-valyl-L-prolyl-L-valyl-trifIuoromethane；Unii-kxl5BC5A6F；(2S)-1-[(2S)-2-[(4-methoxybenzoyl)amino]-3-methylbutanoyl]-N-[(3S)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 171964-73-1
• 化学式: C₂₄H₃₂F₃N₃O₅
• 分子量: 499.53
• InChiKey: PNILZVBINXNWHW-FHWLQOOXSA-N

物化性质

• 沸点：
  677.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.227±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

ZD-0892是选择性和有效的中性粒细胞弹性蛋白酶 (neutrophil elastase) 抑制剂，对于人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和猪胰弹性蛋白酶的 Ki 值分别为6.7和200 nM。

靶点

Ki: 6.7 nM (Human neutrophil elastase), 200 nM (Human neutrophil elastase)

体内研究

ZD0892 administration to DBA/2 mice infected with the EMC virus results in reduced myocardial elastolytic activity and coronary microvascular perfusion injury. ZD0892 decreases the pathologic severity of the myocardial lesions associated with murine viral myocarditis. ZD-0892 can reverse advanced pulmonary vascular disease produced in rats.

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (4R,5S)-4-Isopropyl-5-trifluoromethyl-oxazolidin-2-one 在 氢氧化钾 、 sodium hydroxide 、 potassium permanganate 、 正丁基锂 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 13.5h， 生成 (S)-1-[(S)-2-(4-methoxybenzamido)-3-methylbutyryl]-N-[(S)-2-methyl-1-(trifluoroacetyl)propyl]pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  人白细胞弹性蛋白酶的口服活性三氟甲基酮抑制剂。

  摘要：

  本文描述了开发的一系列人类白细胞弹性蛋白酶的肽基三氟甲基酮抑制剂，这些抑制剂具有出色的药理作用。已经开发出允许以立体化学纯形式合成这些抑制剂的方法。这些化合物中的两种（1k和1l）在几种物种中具有较高的口服生物利用度。化合物11l已作为ZD8321进入开发阶段，目前正在临床评估中。这些化合物证明肽基三氟甲基酮抑制剂可实现高水平的口服活性和生物利用度，因此可证明它们可用作治疗涉及弹性蛋白酶的疾病的治疗剂。

  DOI：

  10.1021/jm970250z

文献信息

• [EN] DIASTEREOMERIC PURE TRIFLUOROMETHYL KETONE PEPTIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HUMAN LEUKOCYTE ELASTASE<br/>[FR] DERIVES DIASTEREOMERES PURS DE PEPTIDES DE CETONES TRIFLUOROMETHYLIQUES INHIBITEURS DE L'ELASTASE LEUCOCYTAIRE HUMAINE
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：WO1995021855A1

  公开（公告）日：1995-08-17

  (EN) The present invention relates to crystalline forms of the compound (S)-1-[(S)-2-(4-methoxybenzamido)-3-methylbutyryl]-N-[(S)-2-methyl-1-(trifluoroacetyl)propyl]pyrrolidine-2-carboxamide (I) and crystalline solvates thereof which are inhibitors of human leukocyte elastase (HLE), also known as human neutrophil elastase (HNE), making them useful whenever such inhibition is desired, such as for research tools in pharmacological, diagnostic and related studies and in the treatment of diseases in mammals in which HLE is implicated. The invention also includes phrmaceutical compositions containing the crystalline forms and solvates, processes for preparing the crystalline forms and solvates and intermediates useful in the synthesis of the crystalline forms and solvates.(FR) L'invention porte sur des formes cristallines du composé [(S)-1-[(S)-2-(4-méthoxybenzamido)-3-méthylbutyryl]-N-[(S)-2-méthyl-1-(trifluoroacétyl)propyl]pyrrolidine-2-carboxamide] et ses solvates cristallins inhibiteurs de l'élastase leucocytaire humaine (HLE), également dite élastase neutrophile humaine (HNE), utiles chaque fois qu'une telle inhibition est requise, par exemple comme outils de recherche en matière de pharmacologie, de diagnostic ou d'études associées et dans le traitement d'affections de mammifères où l'HLE intervient. L'invention porte également sur des compositions pharmaceutiques en contenant les formes cristallines et les solvates, leurs procédés de préparation, et sur les intermédiaires de synthèse de formes cristallines et de solvates.

  本发明涉及化合物(S)-1-[(S)-2-(4-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲基丁酰基]-N-[(S)-2-甲基-1-(三氟乙酰基)丙基]吡咯烷-2-羧酰胺(I)的晶体形式及其晶体溶剂化物，它们是人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)，也称为人类中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，因此在需要这种抑制剂的情况下，如在药理学、诊断学和相关研究中的研究工具以及治疗哺乳动物患有HLE相关疾病中都非常有用。本发明还包括含有晶体形式和晶体溶剂化物的药物组合物，制备晶体形式和晶体溶剂化物的方法以及在合成晶体形式和晶体溶剂化物中有用的中间体。
• DIASTEREOMERIC PURE TRIFLUOROMETHYL KETONE PEPTIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HUMAN LEUKOCYTE ELASTASE
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：EP0743953B1

  公开（公告）日：1998-12-02
• VERWENDUNG VON SPEZIFISCHEN TRIFLUORMETHYLKETONEN ZUR VORBEUGUNG UND BEHANDLUNG EINER PANKREATITIS
  申请人：Lerch, Markus M.

  公开号：EP1919493B1

  公开（公告）日：2014-07-30
• Use of Specific Trifluoromethyl Ketones for Preventing and Treating Pancreatitis
  申请人：Lerch Markus M.

  公开号：US20090042969A1

  公开（公告）日：2009-02-12

  The present invention relates to the use of specific trifluoromethyl ketones for preventing and treating pancreatitis and, more particularly, chronic pancreatitis or chronically recurring pancreatitis.
• US5739157A
  申请人：——

  公开号：US5739157A

  公开（公告）日：1998-04-14