N-benzyl-4,4-difluoro-3,3-dimethylproline methyl ester | 854375-38-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-benzyl-4,4-difluoro-3,3-dimethylproline methyl ester
• 英文别名: 1-Benzyl-4,4-difluoro-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester；methyl 1-benzyl-4,4-difluoro-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylate
• CAS: 854375-38-5
• 化学式: C₁₅H₁₉F₂NO₂
• 分子量: 283.318
• InChiKey: YXUAQLVAESVPIG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-benzyl-4,4-difluoro-3,3-dimethylproline methyl ester 在 pig liver esterase 、 sodium chloride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 甲苯 为溶剂， 反应 24.0h， 以44%的产率得到(2S)-N-benzyl-4,4-difluoro-3,3-dimethylproline
  参考文献：
  名称：

  生产（2 S）-4,4-二氟-3,3-二甲基-N -Boc-脯氨酸的高效酶促工艺，这是合成HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体

  摘要：

  （2S）-4，4-二氟-3，3-二甲基-N -Boc-脯氨酸（3）是合成HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体。在此，公开了制备对映体3及其类似物的几种方法。在这些方法中，一种策略依赖于通过蛋白酶催化的对映选择性水解来拆分3的外消旋甲酯。尽管采用了该分辨率来制备千克量的光学纯酸3对于临床试验，该方法效率低，成本高且难以通过中等工程技术改进。因此，通过将脯氨酸酯的保护基团从Boc转换为苄基部分，开发了另一种效率更高且更具成本效益的酶促工艺。该新方法的通量更高（6.3 mmol / h / L vs. 0.11 mmol / h / L），而且该方法的成本也大大降低至蛋白酶拆分过程的5％。

  DOI：

  10.1021/op060004+
• 作为产物：
  描述：

  Methyl 1-benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopyrrolidine-2-carboxylate 在 sulfur tetrafluoride 作用下， 生成 N-benzyl-4,4-difluoro-3,3-dimethylproline methyl ester
  参考文献：
  名称：

  生产（2 S）-4,4-二氟-3,3-二甲基-N -Boc-脯氨酸的高效酶促工艺，这是合成HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体

  摘要：

  （2S）-4，4-二氟-3，3-二甲基-N -Boc-脯氨酸（3）是合成HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体。在此，公开了制备对映体3及其类似物的几种方法。在这些方法中，一种策略依赖于通过蛋白酶催化的对映选择性水解来拆分3的外消旋甲酯。尽管采用了该分辨率来制备千克量的光学纯酸3对于临床试验，该方法效率低，成本高且难以通过中等工程技术改进。因此，通过将脯氨酸酯的保护基团从Boc转换为苄基部分，开发了另一种效率更高且更具成本效益的酶促工艺。该新方法的通量更高（6.3 mmol / h / L vs. 0.11 mmol / h / L），而且该方法的成本也大大降低至蛋白酶拆分过程的5％。

  DOI：

  10.1021/op060004+

文献信息

• Methods for the preparation of stereoisomerically enriched amines
  申请人：Hu Shanghui

  公开号：US20050192441A1

  公开（公告）日：2005-09-01

  The present invention relates to methods of preparing a stereoisomerically enriched compound of formula (I), wherein R 6 is hydrogen, comprising treating a compound of formula (I), wherein R 6 is chosen from C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, —(CR 7 R 8 ) t (C 6 -C 14 aryl), and —(CR 7 R 8 ) t (4-10 membered heterocyclic), and wherein said C 6 -C 14 aryl and 4-10 membered heterocyclic are optionally substituted with at least one substituent chosen from halo, C 1 -C 10 alkyl, —OR 7 , and —N(R 7 R 8 ), with a biocatalyst in an aqueous solution, an organic solvent, or a mixture of organic and aqueous solvents wherein at least one stereoisomer is selectively hydrolyzed.

  本发明涉及制备式(I)的立体异构体富集化合物的方法，其中R6为氢，包括用生物催化剂在水溶液、有机溶剂或有机和水溶剂的混合物中处理式(I)的化合物，其中R6选择自C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，—(CR7R8)t(C6-C14芳基)和—(CR7R8)t(4-10成员杂环)，其中所述的C6-C14芳基和4-10成员杂环可选地被至少一种卤素、C1-C10烷基、—OR7和—N(R7R8)的取代基所取代，至少选择一种立体异构体被选择性水解。
• [EN] METHODS FOR THE PREPARATION OF STEREOISOMERICALLY ENRICHED AMINES<br/>[FR] PROCEDES POUR LA PREPARATION D'AMINES STEREOISOMERIQUEMENT ENRICHIES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2005054186A3

  公开（公告）日：2007-04-19
• METHODS FOR THE PREPARATION OF STEREOISOMERICALLY ENRICHED AMINES
  申请人：Pfizer, Inc.

  公开号：EP1737818A2

  公开（公告）日：2007-01-03
• Efficient Enzymatic Process for the Production of (2<i>S</i>)-4,4-Difluoro-3,3-dimethyl-<i>N</i>-Boc-proline, a Key Intermediate in the Synthesis of HIV Protease Inhibitors
  作者：Shanghui Hu、Carlos A. Martinez、Billie Kline、Daniel Yazbeck、Junhua Tao、David J. Kucera

  DOI：10.1021/op060004+

  日期：2006.5.1

  (2S)-4,4-Difluoro-3,3-dimethyl-N-Boc-proline (3) is a key intermediate for the synthesis of HIV protease inhibitors. Here, several approaches for the preparation of enantiopure 3 and its analogues are disclosed. Among these methods, one strategy relies on resolving the racemic methyl ester of 3 through a protease-catalyzed enantioselective hydrolysis. Despite the fact that this resolution was applied

  （2S）-4，4-二氟-3，3-二甲基-N -Boc-脯氨酸（3）是合成HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体。在此，公开了制备对映体3及其类似物的几种方法。在这些方法中，一种策略依赖于通过蛋白酶催化的对映选择性水解来拆分3的外消旋甲酯。尽管采用了该分辨率来制备千克量的光学纯酸3对于临床试验，该方法效率低，成本高且难以通过中等工程技术改进。因此，通过将脯氨酸酯的保护基团从Boc转换为苄基部分，开发了另一种效率更高且更具成本效益的酶促工艺。该新方法的通量更高（6.3 mmol / h / L vs. 0.11 mmol / h / L），而且该方法的成本也大大降低至蛋白酶拆分过程的5％。