青霉震颤素 | 12627-35-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 萘并吡喃类
• 中文名称: 青霉震颤素
• 中文别名: 青霉震颤素A；青霉震颤素 A
• 英文名称: Penitrem A
• 英文别名: BML-KC157-0001；(1S,2R,5S,6S,8R,9S,10R,12S,15R,16S,25R,27S,28R)-21-chloro-15,16,33,33-tetramethyl-24-methylidene-10-prop-1-en-2-yl-7,11,32-trioxa-18-azadecacyclo[25.4.2.02,16.05,15.06,8.06,12.017,31.019,30.022,29.025,28]tritriaconta-17(31),19,21,29-tetraene-5,9,28-triol
• CAS: 12627-35-9
• 化学式: C₃₇H₄₄ClNO₆
• 分子量: 634.212
• InChiKey: JDUWHZOLEDOQSR-JKPSMKLGSA-N

物化性质

• 熔点：
  238°C
• 密度：
  1.0241 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 6 mg/ml）
• 碰撞截面：
  253 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  10.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

毒理性

• 副作用

神经毒素 - 其他中枢神经系统神经毒素

Neurotoxin - Other CNS neurotoxin

来源:Haz-Map, Information on Hazardous Chemicals and Occupational Diseases

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T+
• 危险类别码：
  R26/27/28
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  RY7535000
• 海关编码：
  29349990
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  6.1(a)

制备方法与用途

简介

青霉震颤素A（Penitrem A）是一种由曲霉属真菌、麦角属真菌和青霉属真菌产生的真菌类神经毒素，能够抑制平滑肌钾离子通道。它首次从引起羊神经症状的霉败饲料中被分离出来，并主要侵害中枢神经系统，导致动物出现震颤、惊厥甚至死亡。

毒性

Wilson 等人从以神经症状为主的绵羊中毒的饲料中分离出一种被称为“震颤毒素”的物质。该毒素作用于背髓，使实验动物表现出应激性增强、震颤和抽搐等症状。青霉震颤素 A 使小鼠发生震颤的剂量为0.25mg/kg 体重，经腹腔注射的半数致死量（LD50）为1.05mg/kg。此外，这种毒素还具有神经毒性，并能引起肾功能损害。

生物活性

青霉菌产生的Penitrem A 是一种吲哚二萜类神经毒性的生物碱，属于选择性 BK 通道拮抗剂。它不仅对多种恶性肿瘤具有抗增殖和抗侵袭作用，还能刺激脑皮质突触体增加内源性谷氨酸、GABA 和天门冬氨酸的自发释放，并诱发动物产生震颤综合征。

靶点

Penitrem A 的主要靶点是 BK 通道。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  青霉震颤素 在 platinum(IV) oxide 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以45 mg的产率得到11,33,37,38-tetrahydropenitrem A
  参考文献：
  名称：

  Jesus, Amelia E. de; Steyn, Pieter S.; Heerden, Fanie R. van, Journal of the Chemical Society. Perkin transactions I, 1983, # 8, p. 1847 - 1856

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  蕈青霉素 在 Aspergillus oryzae NSAR₁ ptmKULNJ 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 青霉震颤素
  参考文献：
  名称：

  重构生物合成机制，合成高度精制的吲哚二萜青霉烯

  摘要：

  Penitrem A是真菌吲哚二萜中最精细的成员之一。使用基因组和RNA测序数据鉴定了两个单独的Penitrem基因簇，并通过相关基因的异源重组阐明了Penitrem生物合成中17个转化中的13个。这些反应包括1）异戊二烯引发的阳离子环化反应，以安装双环[3.2.0]庚烷骨架（PtmE），2）两步P450催化的氧化过程，形成了独特的三环戊三烯骨架（PtmK和PtmU），以及3）五个顺序的氧化转化（PtmKULNJ）。重要的是，在没有常规基因破坏的情况下，生物合成机制的重建提供了足够的数据来确定途径。因此证明了米曲霉 重构系统是研究复杂天然产物生物合成的有力方法。

  DOI：

  10.1002/anie.201501072

文献信息

• [EN] EP4 RECEPTOR AGONIST, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] AGONISTE DU RECEPTEUR EP4, COMPOSITIONS ET METHODES ASSOCIEES EP4 RECEPTOR AGONIST, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
  申请人：MERCK FROSST CANADA LTD

  公开号：WO2005116010A1

  公开（公告）日：2005-12-08

  This invention relates to potent selective agonists of the EP4 subtype of prostaglandin E2 receptors, their use or a formulation thereof in the treatment of glaucoma and other conditions, which are related to elevated intraocular pressure in the eye of a patient. This invention further relates to the use of the compounds of this invention for mediating the bone modeling and remodeling processes of the osteoblasts and osteoclasts.

  这项发明涉及前列腺素E2受体EP4亚型的有效选择性激动剂，其在治疗青光眼和其他与患者眼内高眼压相关的疾病中的使用或配方。此发明还涉及利用本发明化合物介导成骨细胞和破骨细胞的骨塑造和重塑过程。
• EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
  申请人：——

  公开号：US20040198701A1

  公开（公告）日：2004-10-07

  This invention relates to potent selective agonists of the EP 4 subtype of prostaglandin E2 receptors, their use or a formulation thereof in the treatment of glaucoma and other conditions, which are related to elevated intraocular pressure in the eye of a patient. This invention further relates to the use of the compounds of this invention for mediating the bone modeling and remodeling processes of the osteoblasts and osteoclasts.

  这项发明涉及到前列腺素E2受体EP4亚型的强效选择性激动剂，以及它们在治疗青光眼和其他与患者眼内高眼压相关的疾病中的使用或配方。此发明还涉及将本发明的化合物用于介导成骨细胞和破骨细胞的骨建模和重塑过程。
• [EN] ANTHRAQUINONE COMPOUNDS AND THEIR USES<br/>[FR] COMPOSÉS D'ANTHRAQUINONE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：DUNDALK INST OF TECHNOLOGY

  公开号：WO2012035122A1

  公开（公告）日：2012-03-22

  The present invention relates to a compound comprising a substituted or unsubstituted anthraquinone, or a salt or isomer thereof, for use in treating a disorder caused by or associated with dysfunctional ion channel activity. The invention finds utility in the treatment of disorders associated with smooth muscle tone and contraction, such as arterial hypertension; myocardial infarction; faecal incontinence; constipation; gastro oesophageal reflux; impaired gastrointestinal passage; urinary incontinence; erectile dysfunction; and asthma.

  本发明涉及一种包含取代或未取代蒽醌，或其盐或异构体的化合物，用于治疗由或与离子通道活性失调有关的疾病。该发明在治疗与平滑肌张力和收缩有关的疾病方面具有实用性，如动脉高血压；心肌梗死；大便失禁；便秘；胃食管反流；胃肠道通行受阻；尿失禁；勃起功能障碍；和哮喘。
• Indole diterpene alkaloids as novel inhibitors of the Wnt/β-catenin pathway in breast cancer cells
  作者：Asmaa A. Sallam、Nehad M. Ayoub、Ahmed I. Foudah、Chris R. Gissendanner、Sharon A. Meyer、Khalid A. El Sayed

  DOI：10.1016/j.ejmech.2013.09.045

  日期：2013.12

  Penitrems are indole diterpene alkaloids best known for their BK channel inhibition and tremorgenic effects in mammals. In a previous study, penitrems A–F (1–5), their biosynthetic precursors, paspaline (6) and emindole SB (7), and two brominated penitrem analogs 8 and 9 demonstrated promising in vitro antiproliferative, antimigratory, and anti-invasive effects in the MTT (MCF-7 and MDA-MB-231), wound-healing

  Penitrem 是吲哚二萜生物碱，以其 BK 通道抑制和对哺乳动物的震颤作用而闻名。在之前的一项研究中，penitrems A–F ( 1 – 5 )、其生物合成前体 paspaline ( 6 ) 和 emindole SB ( 7 ) 以及两种溴化 penitrem 类似物8和9被证明具有良好的体外抗增殖、抗迁移和抗侵袭作用分别在 MTT（MCF-7 和 MDA-MB-231）、伤口愈合和 Cultrex ® BME 细胞侵袭（MDA-MB-231）测定中的效果。本文中的研究报告了 penitem A 抑制 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中总 β-连环蛋白水平的新能力。半合成制备了九种新的青霉类似物（ 10-18 ），试图鉴定与青霉的BK通道抑制和震颤相关的药效团并降低其毒性。使用线虫秀丽隐杆线虫评估BK通道抑制程度，并使用CD-1雄性小鼠按照上下程序(UDP)计算体内震颤EC 50
• [EN] PYRROLIDIN-2-ON DERIVATIVES AS EP4 RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE PYRROLIDINE-2-ONE EN TANT QU'AGONISTES DU RECEPTEUR EP4
  申请人：MERCK FROSST CANADA INC

  公开号：WO2004037813A1

  公开（公告）日：2004-05-06

  This invention relates to potent selective agonists of the EP4 subtype of prostaglandin E2 receptors having structural formula (I), their use or a formulation thereof in the treatment of glaucoma and other conditions which are related to elevated intraocular pressure in the eye of a patient. This invention further relates to the use of the compounds of this invention for mediating the bone modeling and remodeling processes of the osteoblasts and osteoclasts.

  本发明涉及EP4型前列腺素E2受体的高效选择性激动剂，其结构式为（I），以及它们或其制剂在治疗青光眼和其他与患者眼内压升高相关的疾病中的应用。本发明还涉及使用本发明化合物介导成骨细胞和破骨细胞的骨建模和重塑过程。