2-bromo-N-(2-chlorobenzyl)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butanamide | 1621341-88-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 2-bromo-N-(2-chlorobenzyl)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butanamide
• CAS: 1621341-88-5
• 化学式: C₁₉H₁₆BrClN₂O₃
• 分子量: 435.705
• InChiKey: MBECTVLPKSBUET-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.41
• 重原子数：
  26.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  66.48
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-bromo-N-(2-chlorobenzyl)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butanamide 在 hydrazine hydrate 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 4-amino-N-[(2-chlorobenzyl)]-2-[methyl({2-[2-(10H-phenothiazin-10-yl)ethoxy]ethyl})amino]butanamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of novel multifunctional ligands targeting GABA transporters, butyrylcholinesterase, β-secretase, and amyloid β aggregation as potential treatment of Alzheimer's disease

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115832
• 作为产物：
  描述：

  4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酸 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 氯化亚砜 、 氢溴酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 四氯化碳 为溶剂， 反应 83.0h， 生成 2-bromo-N-(2-chlorobenzyl)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butanamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, biological evaluation and structure–activity relationship of new GABA uptake inhibitors, derivatives of 4-aminobutanamides

  摘要：

  Six series of 2-substituted 4-aminobutanamide derivatives were synthesized and evaluated for their ability to inhibit GABA transport proteins mGAT1-4 stably expressed in HEK-293 cell lines. The pIC50 values determined were in the range 4.23-5.23. Two compounds (15b and 15c) were selected for further in vitro studies. These compounds were also subjected to preliminary behavioral studies to evaluate their anticonvulsant, antidepressant-like, and antinociceptive activities in mice. Their influence on motor coordination was also assessed. We report that, among a spectrum of in vivo activities, both 15b and 15c displayed significant activity against pentylenetetrazole (PTZ)-induced seizures.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2014.06.024

文献信息

• Novel mouse GABA uptake inhibitors with enhanced inhibitory activity toward mGAT3/4 and their effect on pain threshold in mice
  作者：Paula Zaręba、Beata Gryzło、Katarzyna Malawska、Kinga Sałat、Georg C. Höfner、Alicja Nowaczyk、Łukasz Fijałkowski、Anna Rapacz、Adrian Podkowa、Anna Furgała、Paweł Żmudzki、Klaus T. Wanner、Barbara Malawska、Katarzyna Kulig

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111920

  日期：2020.2

  γ-Aminobutyric acid (GABA) uptake transporters are membrane transport proteins that are involved in the pathophysiology of a number of neurological disorders. Some types of chronic pain appear to result from the dysfunction of the GABAergic system. The deficiency of mouse GAT1 transporter (mGAT1) abolishes the nociceptive response, which means that mGAT1 inhibition is an appropriate medical approach

  γ-氨基丁酸（GABA）摄取转运蛋白是膜转运蛋白，与许多神经系统疾病的病理生理学有关。某些类型的慢性疼痛似乎是由GABA能系统功能障碍引起的。小鼠GAT1转运蛋白（mGAT1）的缺乏消除了伤害性反应，这意味着mGAT1抑制是实现镇痛的适当医学方法。mGAT4转运蛋白是大脑中第二丰富的GAT亚型。然而，其生理作用尚未在中枢神经系统中被完全理解。在这项研究中，我们检查了单个分子中mGAT1和mGAT3 / mGAT4抑制的组合是否可能导致潜在的协同效应，从而改善镇痛活性以缓解神经性疼痛。为了研究这个假设，根据其活性和对mGAT1-4的亚型选择性，设计，合成和评估了新的GABA摄取抑制剂。在丝氨酸和GABA类似物的新的功能化氨基酸衍生物中，发现了具有优先mGAT3 / 4抑制活性的化合物。对两个选定的命中（19b和31c）进行体内测试。我们在von Frey试验中发现了糖尿病和奥沙利铂诱导的神经
• Novel Functionalized Amino Acids as Inhibitors of GABA Transporters with Analgesic Activity
  作者：Beata Gryzło、Paula Zaręba、Katarzyna Malawska、Gabriela Mazur、Anna Rapacz、Kamil Ła̧tka、Georg C. Höfner、Gniewomir Latacz、Marek Bajda、Kinga Sałat、Klaus T. Wanner、Barbara Malawska、Katarzyna Kulig

  DOI：10.1021/acschemneuro.1c00351

  日期：2021.8.18

  for its treatment. γ-Aminobutyric acid (GABA) transporters 1 and 4 (mGAT1 and mGAT4) have been increasingly recognized as promising drug targets for neuropathic pain (NP) associated with imbalances in inhibitory neurotransmission. In this context, we designed and synthesized new functionalized amino acids as inhibitors of GABA uptake and assessed their activities toward all four mouse GAT subtypes

  对药物治疗的神经性疼痛抵抗鼓励研究人员开发有效的治疗方法。γ-氨基丁酸 (GABA) 转运蛋白 1 和 4（mGAT1 和 mGAT4）越来越被认为是与抑制性神经传递失衡相关的神经性疼痛 (NP) 的有希望的药物靶点。在这种情况下，我们设计并合成了新的功能化氨基酸作为 GABA 摄取的抑制剂，并评估了它们对所有四种小鼠 GAT 亚型 (mGAT1-4) 的活性。根据所获得的结果，化合物2个RS，4个RS - 39C（PIC 50（mGAT4）= 5.36），50A（PIC 50（MGAT2）= 5.43），和56A（具有有利于 mGAT4 的中等亚型选择性，PIC 50 (mGAT4) = 5.04）特别令人感兴趣，因此评估了它们的细胞毒性和肝毒性作用。在一组体内实验中，化合物50a和56a在三种 NP 啮齿动物模型中均显示出镇痛作用，即化疗诱导的神经病理性疼痛模型（奥沙利铂模型和紫杉醇模
• Development of tricyclic N-benzyl-4-hydroxybutanamide derivatives as inhibitors of GABA transporters mGAT1-4 with anticonvulsant, antinociceptive, and antidepressant activity
  作者：Paula Zaręba、Kinga Sałat、Georg C. Höfner、Kamil Łątka、Marek Bajda、Gniewomir Latacz、Krzysztof Kotniewicz、Anna Rapacz、Adrian Podkowa、Maciej Maj、Krzysztof Jóźwiak、Barbara Filipek、Klaus T. Wanner、Barbara Malawska、Katarzyna Kulig

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113512

  日期：2021.10

  γ-Aminobutyric acid (GABA) neurotransmission has a significant impact on the proper functioning of the central nervous system. Numerous studies have indicated that inhibitors of the GABA transporters mGAT1-4 offer a promising strategy for the treatment of several neurological disorders, including epilepsy, neuropathic pain, and depression. Following our previous results, herein, we report the synthesis, biological

  γ-氨基丁酸 (GABA) 神经传递对中枢神经系统的正常功能有重大影响。大量研究表明，GABA 转运蛋白 mGAT1-4 的抑制剂为治疗多种神经系统疾病提供了一种有前景的策略，包括癫痫、神经性疼痛和抑郁症。根据我们之前的结果，在此，我们报告了合成、生物学评价和构效关系研究，这些研究得到了一系列新的N-苄基-4-羟基丁酰胺衍生物的分子对接和分子动力学的支持，它们对 mGAT1-4 的抑制效力。这项研究使我们能够鉴定化合物23a ( N-benzyl-4-hydroxybutanamide 带有二苯并环庚三烯部分），一种非选择性 GAT 抑制剂，对 mGAT4 略有偏好（pIC 50  = 5.02 ± 0.11）和化合物24e（4-羟基-N -[（4-甲基苯基）-甲基]带有二苯并环庚二烯部分的丁酰胺）对 mGAT2 具有相对较高的抑制活性（pIC 50  = 5.34 ± 0.09）。在一组