5-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)isoxazole-3-carboxylic acid | 1259298-01-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)isoxazole-3-carboxylic acid
• 英文别名: 5-(4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)phenyl)isoxazole-3-carboxylic acid；5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid
• CAS: 1259298-01-5
• 化学式: C₁₅H₁₆N₂O₅
• 分子量: 304.302
• InChiKey: JQZDYOJZRRPROQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)isoxazole-3-carboxylic acid 在 盐酸羟胺 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 potassium hydroxide 、 sodium nitrite 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 9.17h， 生成 5-(4-azidophenyl)isoxazole-3-carboxylic acid (6-hydroxycarbamoylhexyl)amide
  参考文献：
  名称：

  新型二叠氮基异恶唑和吡唑基组蛋白脱乙酰酶探针的设计、合成、对接和生物学评价

  摘要：

  描述了新型强效 HDAC3 和 HDAC8 异恶唑和吡唑基二叠氮探针的设计、合成、对接和生物学评估，适用于结合细胞中的光亲和标记 (BEProFL) 实验进行合奏分析。基于异恶唑和吡唑的探针分别对 HDAC3 和 HDAC8 表现出低纳摩尔抑制活性。基于吡唑的探针3f似乎是文献中报道的最活跃的 HDAC8 抑制剂之一，IC 50为 17 nM。我们的对接研究表明，与基于异恶唑的配体不同，基于吡唑的配体足够灵活，可以占据 HDAC8 的第二个结合位点。探针/抑制剂2b、3a、3c和3f 通过抑制核 HDACs 在微摩尔浓度下发挥抗增殖和神经保护活性，表明它们是细胞渗透性的，叠氮化物或二叠氮化物基团的存在不会干扰神经保护特性，或增强细胞毒性，或影响细胞渗透性。

  DOI：

  10.1021/jm2001025
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-2-丙基(4-乙炔基苯基)氨基甲酸酯 在 水 、 sodium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 5-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)isoxazole-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  新型二叠氮基异恶唑和吡唑基组蛋白脱乙酰酶探针的设计、合成、对接和生物学评价

  摘要：

  描述了新型强效 HDAC3 和 HDAC8 异恶唑和吡唑基二叠氮探针的设计、合成、对接和生物学评估，适用于结合细胞中的光亲和标记 (BEProFL) 实验进行合奏分析。基于异恶唑和吡唑的探针分别对 HDAC3 和 HDAC8 表现出低纳摩尔抑制活性。基于吡唑的探针3f似乎是文献中报道的最活跃的 HDAC8 抑制剂之一，IC 50为 17 nM。我们的对接研究表明，与基于异恶唑的配体不同，基于吡唑的配体足够灵活，可以占据 HDAC8 的第二个结合位点。探针/抑制剂2b、3a、3c和3f 通过抑制核 HDACs 在微摩尔浓度下发挥抗增殖和神经保护活性，表明它们是细胞渗透性的，叠氮化物或二叠氮化物基团的存在不会干扰神经保护特性，或增强细胞毒性，或影响细胞渗透性。

  DOI：

  10.1021/jm2001025

文献信息

• Identification of HDAC6-Selective Inhibitors of Low Cancer Cell Cytotoxicity
  作者：Irina N. Gaisina、Werner Tueckmantel、Andrey Ugolkov、Sida Shen、Jessica Hoffen、Oleksii Dubrovskyi、Andrew Mazar、Renee A. Schoon、Daniel Billadeau、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1002/cmdc.201500456

  日期：2016.1

  pancreatic cancer cells. In the present work, we show that structural modification of these isoxazole‐based inhibitors leads to high potency and selectivity for HDAC6 over HDAC1–3 and HDAC10, while unexpectedly abolishing their ability to block cell growth. Three inhibitors with lower HDAC6 selectivity inhibit the growth of cell lines BxPC3 and L3.6pl, and they only induce apoptosis in L3.6pl cells. We conclude

  组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）以11种不同的亚型出现，这些酶调节与癌症发生和发展有关的大量蛋白质的活性。人们希望发现同工型选择性HDAC抑制剂（HDACIs），因为此类化合物可能会避免第一代抑制剂发现的一些不良副作用。我们先前发现的一系列HDACIs对HDAC6表现出一定的选择性，并诱导胰腺癌细胞的细胞周期停滞和凋亡。在目前的工作中，我们表明，这些基于异恶唑的抑制剂的结构修饰导致HDAC6的效力和选择性超过HDAC1-3和HDAC10，同时出乎意料地取消了它们阻止细胞生长的能力。三种具有较低HDAC6选择性的抑制剂抑制细胞系BxPC3和L3.6pl的生长，它们仅诱导L3.6pl细胞凋亡。我们得出的结论是，仅HDAC6抑制作用不足以破坏细胞生长，因此需要一定程度的1类HDAC抑制作用。此外，本文报道的细胞毒性弱的高选择性HDAC6I可用于癌症免疫系统的再活化。
• Oxime Amides as a Novel Zinc Binding Group in Histone Deacetylase Inhibitors: Synthesis, Biological Activity, and Computational Evaluation
  作者：Cinzia B. Botta、Walter Cabri、Elena Cini、Lucia De Cesare、Caterina Fattorusso、Giuseppe Giannini、Marco Persico、Antonello Petrella、Francesca Rondinelli、Manuela Rodriquez、Adele Russo、Maurizio Taddei

  DOI：10.1021/jm101373a

  日期：2011.4.14

  explored to select a potentially new biasing binding element for the zinc in HDAC catalytic site. All compounds were evaluated for their in vitro inhibitory activity against the 11 human HDACs isoforms. After identification of a “hit” molecule, a programmed variation at the cap group and at the linker was carried out in order to increase HDAC inhibition and/or paralogue selectivity. Some of the new

  探索了几种以SAHA样结构为特征的含肟分子，为HDAC催化位点的锌选择潜在的新偏置结合元素。评价所有化合物对11种人类HDAC同工型的体外抑制活性。鉴定“命中”分子后，在帽基团和接头处进行了程序设计的变异，以增加HDAC抑制和/或旁系同源物的选择性。一些新衍生物显示出对许多HDAC同工型的增强活性，即使它们的总体活性范围仍远未达到SAHA报道的抑制值。而且，与报道的异羟肟酸类似物不同，新的α-肟酰胺衍生物不在I类和II类HDAC之间进行选择。而是针对每个类别的特定同工型。这些矛盾的结果最终通过计算辅助SAR得以合理化，这使我们有机会了解肟衍生物如何与催化部位相互作用并证明观察到的活性分布合理。
• Use of the Nitrile Oxide Cycloaddition (NOC) Reaction for Molecular Probe Generation: A New Class of Enzyme Selective Histone Deacetylase Inhibitors (HDACIs) Showing Picomolar Activity at HDAC6
  作者：Alan P. Kozikowski、Subhasish Tapadar、Doris N. Luchini、Ki Hwan Kim、Daniel D. Billadeau

  DOI：10.1021/jm8002894

  日期：2008.8.1

  as the CAP group has been synthesized using nitrile oxide cycloaddition chemistry. An HDAC6 selective inhibitor having a potency of approximately 2 picomolar was identified. Some of the compounds were examined for their ability to block pancreatic cancer cell growth and found to be about 10-fold more potent than SAHA. This research provides valuable, new molecular probes for use in exploring HDAC biology

  已经使用腈氧化物环加成化学合成了一系列含有苯基异恶唑作为 CAP 基团的基于异羟肟酸酯的 HDAC 抑制剂。鉴定了效力约为2皮摩尔的HDAC6选择性抑制剂。检查了一些化合物阻断胰腺癌细胞生长的能力，发现其效力比 SAHA 强约 10 倍。这项研究为探索 HDAC 生物学提供了有价值的新分子探针。
• Isoxazole moiety in the linker region of HDAC inhibitors adjacent to the Zn-chelating group: Effects on HDAC biology and antiproliferative activity
  作者：Subhasish Tapadar、Rong He、Doris N. Luchini、Daniel D. Billadeau、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.04.058

  日期：2009.6

  A series of hydroxamic acid based histone deacetylase inhibitors 6-15, containing an isoxazole moiety adjacent to the Zn-chelating hydroxamic acid, is reported herein. Some of these compounds showed nanomolar activity in the HDAC isoform inhibitory assay and exhibited micro molar inhibitory activity against five pancreatic cancer cell lines. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.