hapalindole U | 106928-30-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: hapalindole U
• 英文别名: (2S,3R,4R,7S)-4-ethenyl-3-isocyano-4,8,8-trimethyl-14-azatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1(15),9(16),10,12-tetraene
• CAS: 106928-30-7
• 化学式: C₂₁H₂₄N₂
• 分子量: 304.435
• InChiKey: SLUFHMQYBPOTFZ-ZRRCRCOKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  20.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  hapalindole U 在 ferrous ammonium sulphate 、 recombinant AmbO₅ halogenase 、 2-氧代-戊二酸离子(2-) 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 (-)-hapalindole G
  参考文献：
  名称：

  Ambiguine生物碱生物中混杂的非血红素铁卤化酶的发现：对小分子脂肪族碳后期卤化的可进化酶家族的影响。

  摘要：

  阐明歧义吲哚生物碱生物发生中的酶促氯化氯化时机，导致了AmbO5蛋白作为混杂的非血红素铁脂族卤化酶的发现和表征。研究表明，AmbO5能够通过后期脂肪族CH基团官能化作用，用氯选择性地修饰七个结构上不同的歧义碱，菲舍尔吲哚和卤代吲哚生物碱。AmbO5与先前表征的脂族卤化酶同源物WelO5的交叉比较具有受限的底物范围，导致鉴定了对底物耐受性和特异性很重要的C端序列基序。在鉴定的序列基序内对WelO5的18个残基进行诱变导致功能性突变体具有与AmbO5相同的扩展底物范围，但是野生型酶的底物特异性却发生了变化。这些观察结果共同证明了在Hapalindole型生物碱生物发生的背景下AmbO5 / WelO5酶二重体的可进化性质，并暗示了它们对设计者生物催化的未来发展的希望，以选择性地修饰小分子中未活化的脂肪碳中心。与卤素。

  DOI：

  10.1002/anie.201601447
• 作为产物：
  描述：

  N-[(2S,3R,4R,7S)-4-ethenyl-4,8,8-trimethyl-14-azatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1(15),9(16),10,12-tetraen-3-yl]formamide 在 光气 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 以93%的产率得到hapalindole U
  参考文献：
  名称：

  （-）-Hapalindole U和（+）-Ambiguine H的可扩展总合成。

  摘要：

  蓝细菌的Stigonemataceae家族生产一类与生物遗传相关的吲哚天然产物，其中包括ha吲哚和双歧杆菌。在此全文中，通过八步，无对映体特异性，无保护基团的（-）-四氢吲哚U的全合成，提出了通往四环cyclic吲哚家族的实用途径，其特征在于氧化吲哚-烯醇酸酯偶联。以克级获得哈达吲哚U，通过异腈辅助的吲哚的异戊烯基化再进行光致碎裂级联反应，完成了含糊生物碱的第一个全合成（+）-含糊精H。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2014.11.010

文献信息

• Control of Stereoselectivity in Diverse Hapalindole Metabolites is Mediated by Cofactor‐Induced Combinatorial Pairing of Stig Cyclases
  作者：Shasha Li、Sean A. Newmister、Andrew N. Lowell、Jiachen Zi、Callie R. Chappell、Fengan Yu、Robert M. Hohlman、Jimmy Orjala、Robert M. Williams、David H. Sherman

  DOI：10.1002/anie.201913686

  日期：2020.5.18

  The stereospecific polycyclic core formation of hapalindoles and fischerindoles is controlled by the Stig cyclases through a three-step cascade involving Cope rearrangement, 6- exo -trig cyclization and a final electrophilic aromatic substitution. Here we report a comprehensive study of all currently annotated Stig cyclases, and reveal that these proteins can assemble into heteromeric complexes induced

  哈帕吲哚和费舍吲哚的立体特异性多环核心形成由 Stig 环化酶通过涉及 Cope 重排、6-exo-trig 环化和最终亲电芳香族取代的三步级联控制。在这里，我们报告了对所有目前注释的Stig环化酶的全面研究，并揭示这些蛋白质可以组装成由Ca 2+ 诱导的异聚复合物，以协同控制hapalindole天然产物的立体化学。
• Discovery of a Calcium-Dependent Enzymatic Cascade for the Selective Assembly of Hapalindole-Type Alkaloids: On the Biosynthetic Origin of Hapalindole U
  作者：Qin Zhu、Xinyu Liu

  DOI：10.1002/anie.201703932

  日期：2017.7.24

  to the discovery of an unprecedented calcium-dependent AmbU1-AmbU4 enzymatic complex for the selective formation of 4. This discovery refuted the intermediacy of 3 and bridged the missing links in the early-stage biosynthesis of ambiguines. This work further established the isomerocyclases involved in the biogenesis of hapalindole-type alkaloids as a new family of calcium-dependent enzymes, where the

  Hapalindole U（4）是经过验证的生物合成前体ambiguine生物碱（Angew。化学式诠释。埃德。2016，55，5780），它的生物遗传起源仍然不明。最近AmbU4（或FamC1）蛋白在ambiguine生物合成途径编码的发现（J.化学会会志。2015，137，15366），即可以重新排列和环化geranylated假吲哚（一个isomerocyclase 2），以先前未知的12- epi -hapalindole U（3）提出了一个问题，即3是否是4的直接前体或有限的体外实验产生的伪影。在这里，我们报告一种系统的方法，导致发现了史无前例的钙依赖性AmbU1-AmbU4酶促复合物，以选择性形成4。这一发现驳斥了3的中间性，并在歧义的早期生物合成中弥补了缺失的联系。这项工作进一步确立了与哈达吲哚型生物碱的生物发生有关的异构环化酶，这是一个新的钙依赖性酶家族，其中金属离子对它们的酶促活性和选择性至关重要。
• A new family of iron-dependent halogenases acts on freestanding substrates
  作者：Matthew L Hillwig、Xinyu Liu

  DOI：10.1038/nchembio.1625

  日期：2014.11

  Nonheme iron halogenases, or enzymes that perform oxidative halogenations, exist in a variety of biosynthetic pathways and modify substrates attached to carrier proteins. Biochemical evidence defines a chlorinase that breaks this rule, acting on soluble substrates. Regio- and stereospecific incorporation of a halogen atom to an unactivated sp3 carbon in a freestanding molecule is a challenging transformation that is currently missing in the inventory of enzyme-mediated reactions. Here we report what is to our knowledge the first example of a nonheme iron enzyme (WelO5) in the welwitindolinone biosynthetic pathway that can monochlorinate an aliphatic carbon in 12-epi-fischerindole U and 12-epi-hapalindole C, substrates that are free from peptidyl or acyl carrier protein.

  非血红素铁卤化酶或氧化卤化酶存在于多种生物合成途径中，可改变附着在载体蛋白上的底物。生物化学证据表明，有一种氯化酶打破了这一规则，作用于可溶性底物。将卤素原子特定区域和特定立体地结合到独立分子中未活化的sp3碳上，是一种具有挑战性的转化，目前尚缺乏酶介导的反应。在此，我们报告了welwitindolinone生物合成途径中非血红素铁酶（WelO5）的第一个实例，该酶可将12-epi-fischerindole U和12-epi-hapalindole C中的脂肪族碳单氯化，这些底物不含肽基或酰基载体蛋白。
• Aliphatic Halogenase Enables Late-Stage C−H Functionalization: Selective Synthesis of a Brominated Fischerindole Alkaloid with Enhanced Antibacterial Activity
  作者：Qin Zhu、Matthew L. Hillwig、Yohei Doi、Xinyu Liu

  DOI：10.1002/cbic.201500674

  日期：2016.3.15

  Bromine dominates! The promiscuous aliphatic halogenase WelO5 selectively brominated 12‐epi‐fischerindole U through late‐stage enzymatic functionalization of an unactivated sp3 C−H bond, which showed eight times higher antibacterial activity against the human pathogen Staphylococcus aureus. This approach highlights the promise of enzyme‐mediated late‐stage aliphatic halogenation in tuning the potency

  溴占主导地位！混杂的脂肪族卤化酶WelO5通过未激活的sp 3 C-H键的后期酶促功能化选择性地溴化了12-表位菲舍尔吲哚U ，对人病原体金黄色葡萄球菌的抗菌活性高出八倍。这种方法突出了酶介导的后期脂肪族卤化在调节抗生素效力方面的前景。