calcium;(2S)-4-[(3aS,7aR)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate | 145525-41-3

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 苯丙酸
• 英文名称: calcium;(2S)-4-[(3aS,7aR)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate
• CAS: 145525-41-3
• 化学式: C38H48CaN2O6
• 分子量: 668.9
• InChiKey: PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L

物化性质

• 熔点：
  146-148°C
• 密度：
  1.175
• 溶解度：
  DMSO：加热至60℃时≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.89
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

格列奈类降糖药具有速效、强效和短效的特点，避免了低血糖等不良反应的发生，且没有α-糖苷酶抑制剂引起的胃肠道不适。这类药物是更具市场竞争力的餐后血糖调节剂。

米格列奈只有在进餐时才会迅速而短暂地刺激胰腺分泌胰岛素，起效快但作用时间短；相比之下，传统的口服糖尿病药物则持续刺激胰岛素分泌，并且可能会过度刺激，在两餐之间，患者常感到饥饿。使用磺酰脲类药物时，有时甚至需要鼓励患者在两餐之间吃点心以消耗过多的胰岛素，这导致了额外进食和体重增加，而这些患者往往本身就属于肥胖人群。

米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第三个格列奈类降糖药，由日本桔生制药公司（Kissei）研制成功，并于2004年1月29日获得日本厚生省批准。2004年5月首次在日本上市，用于治疗2型糖尿病。米格列奈钙作为早期及轻重度Ⅱ型糖尿病患者的一线治疗药物，被誉为“体外胰岛”之美称。临床试验表明，这类降糖药在疗效和安全性方面均优于其他同类药物，是一种新型速效促胰岛素分泌的“餐时血糖调节剂”，适用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，主要用于控制餐后高血糖。

本品通过关闭胰岛β细胞上的K+-ATP通道，使细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激胰岛素的分泌。体外实验表明，米格列奈钙能刺激离体仓鼠胰岛细胞分泌胰岛素。电生理研究表明，在10μmol/L时完全阻断该通道，并能促进Ca2+进入细胞。在葡萄糖存在的情况下，米格列奈钙能剂量依赖性地刺激大鼠离体胰腺和离体灌注胰腺分泌胰岛素。

与那格列奈相比，米格列奈表现出更显著的改善餐后高血糖作用。这种药效上的差别在于，米格列奈促进HIT-T15细胞分泌胰岛素的作用大约是那格列奈的100倍，并且对Ⅱ型糖尿病动物的促胰岛素分泌作用更为显著。

生物活性

Mitiglinide Calcium (KAD-1229)是一种降血糖药物，通过在胰腺β-细胞中关闭ATP敏感的K+通道来刺激胰岛素分泌。

靶点

钾通道

体外研究

米格列奈钙以剂量依赖性的方式抑制Kir6.2/SUR1通道电流（IC50值为100 nM），但即使在高浓度下（超过10 μM）也不会显著抑制Kir6.2/SUR2A或Kir6.2/SUR2B通道电流。

体内研究

米格列奈钙（1-3 mg/kg；口服）能有效降低餐后血浆葡萄糖水平及其曲线下面积（AUCglucose）。动物模型为妊娠Wistar大鼠（12周），给药剂量分别为0.3 mg/kg、1 mg/kg和3 mg/kg，均以口服方式给予。结果显示，不同剂量下AUCglucose均有剂量依赖性地下降。

用途：米格列奈钙是全合成的抗2型糖尿病新药。

文献信息

• Benzimidazole compounds
  申请人：Hayashida Hisashi

  公开号：US20050014812A1

  公开（公告）日：2005-01-20

  The present invention provides novel benzimidazole compounds of the formula (I): wherein each symbol is as defined in the specification, salts thereof and prodrugs thereof, which are useful in treating, for example, the diseases curable through decrease in blood sugar level.

  本发明提供了一种新的苯并咪唑化合物，其化学式为(I)：其中每个符号如规范中所定义，其盐和前药，可用于治疗例如通过降低血糖水平可治愈的疾病。
• N-TERMINALLY MODIFIED GLP-1 RECEPTOR MODULATORS
  申请人：Ewing R. William

  公开号：US20080045461A1

  公开（公告）日：2008-02-21

  The subject matter described herein provides novel human glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor modulators that have biological activity similar or superior to native GLP-1 peptide and thus are useful for the treatment or prevention of diseases or disorders associated with GLP activity. The described compounds include chemically modified peptides that may stimulate insulin secretion in type II diabetics, but also produce other beneficial insulinotropic responses. These synthetic peptide GLP-1 receptor modulators exhibit increased stability to proteolytic cleavage making them ideal therapeutic candidates for oral or parenteral administration. The disclosed and claimed peptides show desirable pharmacokinetic properties and desirable potency in efficacy models of diabetes.

  本文所述主题提供了新颖的人类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体调节剂，其生物活性类似或优于天然GLP-1肽，因此可用于治疗或预防与GLP活性相关的疾病或疾病。所述化合物包括化学修饰的肽，可以刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌，但也产生其他有益的胰岛素促分泌反应。这些合成肽GLP-1受体调节剂表现出对蛋白酶解的稳定性增加，使它们成为口服或静脉注射的理想治疗候选药物。所披露和声称的肽显示出理想的药代动力学特性和糖尿病疗效模型的理想效力。
• HUMAN GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-1 MODULATORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED CONDITIONS
  申请人：Ewing William R.

  公开号：US20080242593A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  The present invention provides novel human glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-receptor modulators that have biological activity similar or superior to native GLP-1 peptide and thus are useful for the treatment or prevention of diseases or disorders associated with GLP activity. Further, the present invention provides novel, chemically modified peptides that not only stimulate insulin secretion in type II diabetics, but also produce other beneficial insulinotropic responses. These synthetic peptide GLP-1 receptor modulators exhibit increased stability to proteolytic cleavage making them ideal therapeutic candidates for oral or parenteral administration. The peptides of this invention show desirable pharmacokinetic properties and desirable potency in efficacy models of diabetes.

  本发明提供了新型的人类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体调节剂，其生物活性类似或优于天然GLP-1肽，因此可用于治疗或预防与GLP活性相关的疾病或障碍。此外，本发明提供了新型的化学修饰肽，不仅能刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌，还能产生其他有益的胰岛素促进反应。这些合成肽GLP-1受体调节剂具有较高的蛋白酶水解稳定性，使其成为口服或静脉注射的理想治疗候选药物。本发明的肽具有理想的药代动力学特性和糖尿病疗效模型的理想效力。
• N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
  申请人：Ewing R. William

  公开号：US20070021346A1

  公开（公告）日：2007-01-25

  The subject matter described herein provides novel human glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor modulators that have biological activity similar or superior to native GLP-1 peptide and thus are useful for the treatment or prevention of diseases or disorders associated with GLP activity. The described compounds include chemically modified peptides that not only stimulate insulin secretion in type II diabetics, but also produce other beneficial insulinotropic responses. These synthetic peptide GLP-1 receptor modulators exhibit increased stability to proteolytic cleavage making them ideal therapeutic candidates for oral or parenteral administration. The disclosed and claimed peptides show desirable pharmacokinetic properties and desirable potency in efficacy models of diabetes.

  本文所描述的主题提供了一种新颖的人类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体调节剂，其生物活性类似或优于天然GLP-1肽，因此可用于治疗或预防与GLP活性相关的疾病或障碍。所描述的化合物包括化学修饰的肽，不仅能够刺激II型糖尿病患者的胰岛素分泌，还产生其他有益的胰岛素促进反应。这些合成肽GLP-1受体调节剂表现出对蛋白酶水解的稳定性增加，使它们成为口服或静脉注射的理想治疗候选药物。所披露和要求的肽具有理想的药代动力学特性和糖尿病疗效模型中的理想效力。
• HUMAN GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 MIMICS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED CONDITIONS
  申请人：Natarajan Iyer Sesha

  公开号：US20070287670A1

  公开（公告）日：2007-12-13

  The present invention provides novel human glucagon-like peptide-1 (GLP-1) peptide mimics that mimic the biological activity of the native GLP-1 peptide and thus are useful for the treatment or prevention of diseases or disorders associated with GLP activity. Further, the present invention provides novel, chemically modified peptides that not only stimulate insulin secretion in type II diabetics, but also produce other beneficial insulinotropic responses. These synthetic peptide GLP-1 mimics exhibit increased stability to proteolytic cleavage making them ideal therapeutic candidates for oral or parenteral administration.

  本发明提供了新型的人类胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 肽类模拟物，这些模拟物模仿了天然的 GLP-1 肽的生物活性，因此可用于治疗或预防与 GLP 活性相关的疾病或疾病。此外，本发明提供了新型的化学修饰肽，这些肽不仅可以刺激 II 型糖尿病患者的胰岛素分泌，还可以产生其他有益的胰岛素促进反应。这些合成的 GLP-1 模拟物肽类表现出对蛋白酶水解的稳定性增加，使它们成为口服或静脉注射治疗的理想候选药物。