4-Methyl-3,17-dioxo-androsten-4 | 566-48-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: 4-Methyl-3,17-dioxo-androsten-4
• 英文别名: Pharmakon1600-01504116；(10R,13S)-4,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione
• CAS: 566-48-3
• 化学式: C₂₀H₂₈O₂
• 分子量: 300.441
• InChiKey: ISMVMNHPEDSOTR-XNMTZQFCSA-N

物化性质

• 熔点：
  199-202°C
• 比旋光度：
  D20 +181° (c = 7.7 in chloroform)
• 沸点：
  383.44°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1189 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  34.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 危险类别码：
  R60
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  BV8152500
• 安全说明：
  S36/37/39,S45,S53

制备方法与用途

概述

福美司坦（Formestane）是由Ciba-Geigy制药公司研发的第二代芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors），于1993年上市。其化学名为4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮，分子式为C₁₉H₂₆O₃，相对分子质量为302.41，是生理甾体激素雄烯二酮（Androstenedione）的衍生物。福美司坦能够与芳香化酶高度特异性结合，有效阻断内源性雄激素与酶的结合，从而阻止雄激素转化为雌激素，降低血浆内雌激素水平，达到抑制乳腺癌细胞的效果。

临床应用

本药可选择性地抑制芳香化酶，在外周组织和癌组织中阻断由雄激素向雌激素转化的过程，减少体内雌激素水平，进而抑制乳腺癌的生长。福美司坦因特异性高，不会影响肾上腺皮质激素的合成，因此不需要补充糖皮质激素，也不会引起雄激素前体的蓄积。

在III期临床试验中，使用本药的患者中有28%达到客观缓解，26%达到病情稳定。II期临床研究显示，在接受本药作为二线治疗药物的妇女中，平均缓解持续时间为13-33个月，显著优于氨鲁米特和甲地孕酮。

药代动力学

福美司坦与其他芳香化酶抑制剂无交叉耐药性，无氨鲁米特的副作用。口服后胃肠道快速吸收，血药浓度达峰时间约为1～1.5小时，但个体差异较大；肌注后药物可在注射部位缓慢释放。表现为双相消除过程，初始半衰期为2～4天，终末半衰期为5～10天。福美司坦主要在肝脏代谢，并以糖苷酸类代谢产物的形式从尿液中排泄。

注意事项

禁用于绝经前、怀孕及哺乳期妇女。肝肾功能不良者无需调整剂量。驾车或操作机器时应小心，因偶见报告有头昏、嗜睡或昏睡现象。本药不适用于儿童。

化学性质

福美司坦从含水甲醇结晶后熔点为199～202℃；从乙酸乙酯结晶后熔点为203.5～206℃。其UV最大吸收在99.5%乙醇中波长为278nm，ε值为11,030。旋光度[α]₂₀⁺值为+181°（C=7.7，氯仿）。

用途

福美司坦是一种芳香化酶抑制剂，用于治疗进行性乳腺癌；同时也具有雄性激素和同化蛋白类的特性，并用作芳酶抑制药。

生产方法

1. 将雄甾-4-烯-3，17-二酮(Ⅰ)(1.432g，5mmo1)溶于50ml叔丁醇中，在室温下加入38mg（0.15mmo1）四氧化锇的溶液和5ml 35%双氧水。
2. 在室温下搅拌3天后加100ml盐水稀释，用二氯甲烷(2×100m1)提取。提取液依次用100ml盐水、50ml 10%亚硫酸氢钠溶液、50ml 10%碳酸钠溶液和100ml盐水洗。
3. 使用无水硫酸钠干燥，浓缩后剩余物(1.824g)为化合物(Ⅱ)，熔点200～202℃（丙酮）。
4. 将化合物(Ⅱ)溶于10ml甲醇中，加入氢氧化钾(393mg，7mmo1)在3ml甲醇中的溶液，在55℃下搅拌10min。加毕，加入0.3ml乙酸和100ml盐水。
5. 用二氯甲烷(2×100m1)提取合并的液相，浓缩后剩余物经硅胶柱层析（己烷-乙酸乙酯7：3）洗脱，得福美司坦715mg，收率47%，熔点200～202℃（丙酮）。