TFA*H-Val-NHMe | 1034926-89-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: TFA*H-Val-NHMe
• 英文别名: TFA^+-H3N-Val-NHMe
• CAS: 1034926-89-0
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₆H₁₄N₂O
• 分子量: 244.214
• InChiKey: BHHCJWBSKIDOPF-JEDNCBNOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.35
• 重原子数：
  16.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  92.42
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  TFA*H-Val-NHMe 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 TFA*H-Thr-Val-NHMe
  参考文献：
  名称：

  含有肽基乙烯基磺酰氟的新型双重弹头对蛋白酶体的抑制作用

  摘要：

  通过形成共价键成功抑制蛋白酶体是对长期以来的重大胜利，长期以来认为这将导致结合错误的靶标并无疑导致毒性。在发现能够形成持久纽带的新基团的集合中，现在发现了巨大的挑战。为此，我们引入了肽基磺酰氟。调节该亲电子阱的反应性对于调节生物学作用可能是至关重要的。在这里，我们描述了将乙烯基部分掺入到肽基磺酰氟骨架中，这将导致蛋白酶体活性位点苏氨酸对双键和磺酰氟的联合攻击。尽管这导致了强大的蛋白酶体抑制剂，但体外研究并未明确证明拟议的七元环结构的形成。可能仅在酶的背景下才能形成具有蛋白质体活性位点苏氨酸的七元共价加合物。然而，这种双重弹头概念可能为蛋白酶体抑制的持续时间和选择性提供了独有的可能性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.05.042
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-缬氨酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 19.5h， 生成 TFA*H-Val-NHMe
  参考文献：
  名称：

  有力和选择性基质金属蛋白酶13抑制剂的基于结构的设计与合成

  摘要：

  我们描述了使用比较结构分析和结构指导的分子设计来开发基质金属蛋白酶13（MMP-13）的有效和选择性抑制剂（10d和（S）-17b）。我们采用了三步过程，首先比较了化合物5与MMP-13的X射线晶体学结构，并比较了已知MMP-13·抑制剂配合物的结构，然后进行了分子设计和有效但非选择性的合成锌螯合MMP抑制剂（例如10a和10b）。在证明螯合抑制剂（S）-10a，（R）-图10a和10b结合在MMP-13活性位点内，Zn 2+螯合单元被桥接在Zn 2+结合位点上并到达溶剂可及区域的非螯合极性残基代替。经过两轮结构优化后，这些设计方法导致了小分子MMP-13抑制剂10d和（S）-17b，它们在MMP-13的底物结合位点内结合并包围具有催化活性的Zn 2+离子而不会与金属。这些化合物相对于其他MMP表现出至少500倍的选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00514

文献信息

• Diacid Linkers That Promote Parallel β-Sheet Secondary Structure in Water
  作者：Felix Freire、John D. Fisk、Aaron J. Peoples、Monika Ivancic、Ilia A. Guzei、Samuel H. Gellman

  DOI：10.1021/ja802042c

  日期：2008.6.1

  report the development of diacid units that promote formation of a two-stranded parallel beta-sheet secondary structure between peptide segments attached via their N-termini. These linker units are formed by attaching glycine to one carboxyl group of cis-1,2-cyclohexanedicarboxylic acid (CHDA). Parallel sheet formation in water is observed when l-residue strands are attached to the CHDA-Gly unit with either

  我们报告了二酸单位的发展，这些单位促进了通过其 N 总站连接的肽段之间形成双链平行β-折叠二级结构。这些接头单元是通过将甘氨酸连接到顺式 1,2- 环己烷二甲酸 (CHDA) 的一个羧基而形成的。当 L-残基链以两种绝对构型中的任何一种连接到 CHDA-Gly 单元时，在水中观察到平行片形成。
• [EN] SELECTIVE MATRIX METALLOPROTEINASE-13 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DE MÉTALLOPROTÉINASES-13 MATRICIELLES
  申请人：FLORIDA ATLANTIC UNIV BOARD OF TRUSTEES

  公开号：WO2018226837A1

  公开（公告）日：2018-12-13

  We describe the use of comparative structural analysis and structure-guided molecular design to develop potent and selective inhibitors (10d and (S)-17b) of matrix metalloproteinase 13 (MMP-13). We applied a three-step process, starting with a comparative analysis of the X-ray crystallographic structure of compound 5 in complex with MMP-13 with published structures of known MMP-13inhibitor complexes followed by molecular design and synthesis of potent, but non-selective zinc-chelating MMP inhibitors (e.g., 10a and 10b). After demonstrating that the pharmacophores of the chelating inhibitors (S)-10a, (R)-10a, and 10b were binding within the MMP-13 active site, the Zn2+ chelating unit was replaced with non-chelating polar residues that bridged over the Zn2+ binding site and reach into a solvent accessible area. After two rounds of structural optimization, these design approaches led to small molecule MMP-13 inhibitors 10d and (S)-17b which bind within the substrate-binding site of MMP-13 and surround the catalytically active Zn2+ ion without chelating to the metal. These compounds exhibit at least 500-fold selectivity versus other MMPs.

  我们描述了比较结构分析和结构引导的分子设计的使用，以开发针对基质金属蛋白酶13（MMP-13）的有效且选择性抑制剂（10d和（S）-17b）。我们应用了一个三步过程，首先是对化合物5与MMP-13复合物的X射线晶体结构进行比较分析，然后与已知的MMP-13抑制剂复合物的已发表结构进行比较，接着进行分子设计和合成有效但非选择性的锌螯合MMP抑制剂（例如10a和10b）。在证明了螯合抑制剂（S）-10a、（R）-10a和10b的药效团结合在MMP-13活性位点内后，Zn2+螯合单元被替换为桥接到Zn2+结合位点并伸入溶剂可接触区域的非螯合极性残基。经过两轮结构优化，这些设计方法导致小分子MMP-13抑制剂10d和（S）-17b，它们结合在MMP-13的底物结合位点，并围绕着催化活性的Zn2+离子，而不与金属螯合。这些化合物与其他MMP至少具有500倍的选择性。
• 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
  申请人：Warshawsky Alan M.

  公开号：US06953788B1

  公开（公告）日：2005-10-11

  The present invention relates to certain novel 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase. Pharmaceutical compositions containing said compounds as well as methods of treating various disease states responding to inhibition of matrix metalloproteinase are also claimed herein.

  本发明涉及某些新型3-巯基乙酰氨基-1,5-取代-2-氧杂癸烷衍生物，其可作为基质金属蛋白酶抑制剂。本文还声明了含有该化合物的药物组合物以及治疗对基质金属蛋白酶抑制有反应的各种疾病状态的方法。
• Rimonabant-Based Compounds Bearing Hydrophobic Amino Acid Derivatives as Cannabinoid Receptor Subtype 1 Ligands
  作者：Szabolcs Dvorácskó、Marilisa Pia Dimmito、Jessica Sebastiani、Giuseppe La Regina、Romano Silvestri、Stefano Pieretti、Azzurra Stefanucci、Csaba Tömböly、Adriano Mollica

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.3c00024

  日期：——

  acids related to the cannabinoid type 1 (CB1) receptor antagonist rimonabant were amidated with valine or tert-leucine, and the resulting acids were further diversified as methyl esters, amides, and N-methyl amides. In vitro receptor binding and functional assays demonstrated a wide series of activities related to the CB1 receptors (CB1Rs). Compound 34 showed a high CB1R binding affinity (Ki = 6.9

  在这项研究中，与大麻素 1 型 (CB1) 受体拮抗剂利莫那班相关的1 H-吡唑-3-羧酸用缬氨酸或叔亮氨酸酰胺化，生成的酸进一步多样化为甲酯、酰胺和N-甲基酰胺。体外受体结合和功能测定证明了与 CB1 受体 (CB1Rs) 相关的一系列广泛活动。化合物34显示出高 CB1R 结合亲和力 ( K i = 6.9 nM) 和激动剂活性 (EC 50 = 46 nM；E max = 135%)。放射性配体结合和 [ 35S]GTPγS 结合测定也证明了其对 CB1Rs 的选择性和特异性。此外，体内实验表明，在福尔马林试验的早期，34比CB1激动剂WIN55,212-2的作用略强，镇痛作用持续时间较短。有趣的是，在酵母聚糖诱导的后肢水肿小鼠模型中，34能够在皮下注射后 24 小时内将足爪体积百分比保持在 75% 以下。腹膜内给药后，34增加了小鼠的食物摄入量，表明对 CB1Rs 具有潜在活性。
• Development of matrix metalloproteinase-13 inhibitors – A structure-activity/structure-property relationship study
  作者：Rita Fuerst、Jun Yong Choi、Anna M. Knapinska、Lyndsay Smith、Michael D. Cameron、Claudia Ruiz、Gregg B. Fields、William R. Roush

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.08.020

  日期：2018.10

  A structure-activity/structure-property relationship study based on the physicochemical as well as in vitro pharmacokinetic properties of a first generation matrix metalloproteinase (MMP)-13 inhibitor (2) was undertaken. After systematic variation of inhibitor 2, compound 31 was identified which exhibited microsomal hal-flife higher than 20 min, kinetic solubility higher than 20 mu M, and a permeability coefficient greater than 20x10(-6) cm/s. Compound 31 also showed excellent in vivo PK properties after IV dosing (C-max = 56.8 mu M, T-1/2 (plasma)= 3.0 h, Cl = 0.23 mL/min/kg) and thus is a suitable candidate for in vivo efficacy studies in an OA animal model.