2-(4-bromophenyl)-N'-cyano-N,N',4-trimethylpentanehydrazide | 1436006-68-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-(4-bromophenyl)-N'-cyano-N,N',4-trimethylpentanehydrazide
• 英文别名: [[2-(4-Bromophenyl)-4-methylpentanoyl]-methylamino]-methylcyanamide
• CAS: 1436006-68-6
• 化学式: C₁₅H₂₀BrN₃O
• 分子量: 338.247
• InChiKey: GIDZROTVQOMVCM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  47.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-bromophenyl)-N'-cyano-N,N',4-trimethylpentanehydrazide 、 4-（甲磺酰基）苯硼酸 在 四(三苯基膦)钯 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 N′-cyano-N,N′,4-trimethyl-2-(4′-(methylsulfonyl)[1,1′-biphenyl]-4-yl)pentanehydrazide
  参考文献：
  名称：

  组织蛋白酶K抑制剂对去分化软骨细胞的设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  选择性蛋白酶抑制剂已被证明可用于软骨退变机制的研究，并可能在骨关节炎的治疗中具有临床用途。半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K（CatK）是关节炎治疗的一个有吸引力的目标。在这里，我们报告了两种组织蛋白酶K抑制剂（CKIs）的合成：外消旋氮杂腈衍生物CKI-E和CKI-F，与商业抑制剂odanacatib（ODN）相比，它们对CatK具有更好的抑制性能。它们的IC50值和抑制常数（Ki）已在体外确定。抑制剂在体外表现出对CatK的选择性高于组织蛋白酶B，L和S的选择性，Ki分别为1.14和7.21 nM。我们分析了这些外消旋抑制剂对不同细胞类型生存力的影响。人成骨样细胞系MG63，用CKI-E或CKI-F处理MOVAS细胞（鼠血管平滑肌细胞系）或鼠原代软骨细胞，剂量不超过5 µM时无毒。经历几次传代的原代软骨细胞被用作骨关节炎软骨中发生的关节软骨细胞表型丧失的模型。CKIs对CatK抑制的效率及其对

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.02.003
• 作为产物：
  描述：

  对溴苯乙酸 在 N-甲基吗啉 、 lithium diisopropyl amide 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 生成 2-(4-bromophenyl)-N'-cyano-N,N',4-trimethylpentanehydrazide
  参考文献：
  名称：

  组织蛋白酶K抑制剂对去分化软骨细胞的设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  选择性蛋白酶抑制剂已被证明可用于软骨退变机制的研究，并可能在骨关节炎的治疗中具有临床用途。半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K（CatK）是关节炎治疗的一个有吸引力的目标。在这里，我们报告了两种组织蛋白酶K抑制剂（CKIs）的合成：外消旋氮杂腈衍生物CKI-E和CKI-F，与商业抑制剂odanacatib（ODN）相比，它们对CatK具有更好的抑制性能。它们的IC50值和抑制常数（Ki）已在体外确定。抑制剂在体外表现出对CatK的选择性高于组织蛋白酶B，L和S的选择性，Ki分别为1.14和7.21 nM。我们分析了这些外消旋抑制剂对不同细胞类型生存力的影响。人成骨样细胞系MG63，用CKI-E或CKI-F处理MOVAS细胞（鼠血管平滑肌细胞系）或鼠原代软骨细胞，剂量不超过5 µM时无毒。经历几次传代的原代软骨细胞被用作骨关节炎软骨中发生的关节软骨细胞表型丧失的模型。CKIs对CatK抑制的效率及其对

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.02.003

文献信息

• 肼腈类组织蛋白酶K抑制剂及其在制备治疗 骨关节炎药物中的应用
  申请人：吉林大学

  公开号：CN105837479B

  公开（公告）日：2017-10-27

  肼腈类组织蛋白酶K抑制剂及其在治疗骨关节炎方面的应用，属于组织蛋白酶抑制剂技术领域。该抑制剂具有新型的、不同取向的P3基团，在细胞外其对组织蛋白酶K的抑制效应皆在纳摩尔浓度水平，对K和S，B的选择性皆在数百倍甚至以上。即使对同源性很高的组织蛋白酶K和L的选择性也都在数百倍以上。以原代软骨细胞为模型，采用两种培养条件：(1)细胞传代、(2)抗坏血酸和β‑甘油磷酸刺激培养。分别采用明胶酶谱法和定量荧光法测试，发现其组织蛋白酶K的表达量在两种条件下都有增加；然后加入该新型抑制剂后，组织蛋白酶K的活性降低。说明在细胞内该抑制剂也能很好地发挥作用，对组织蛋白酶K显示很好的抑制效果。
• Highly selective aza-nitrile inhibitors for cathepsin K, structural optimization and molecular modeling
  作者：Xiao-Yu Yuan、Ding-Yi Fu、Xing-Feng Ren、Xuexun Fang、Lincong Wang、Shuxue Zou、Yuqing Wu

  DOI：10.1039/c3ob41165f

  日期：——

  As a new type of cathepsin K inhibitor, azadipeptide nitriles have the characteristics of proteolytic stability and excellent inhibitory activity, but they exhibit barely any satisfactory selectivity. Great efforts have focused on improving their selectivity toward cathepsin K. In this sequential study, we report the further structural optimization, synthesis, molecular modeling, and in vitro enzymatic assays of a new series of potent and selective inhibitors of cathepsin K without the P2–P3 amide linker. Significant selective improvements were achieved for cathepsin K over L, S and B, and a triaryl meta-product 13′ possessed the favorable balance between potency (Ki = 0.29 nM) and selectivity of cathepsin K over cathepsin L (320-fold), S (1784-fold) and B (8566-fold). We undertook a covalent protein–ligand docking study to explain the improved selectivity of several representative compounds. Such a selectivity improvement would be useful to avoid harmful side effects in practical applications of these compounds.

  偶氮二肽腈类化合物作为一种新型的 cathepsin K 抑制剂，具有蛋白水解稳定性和优异的抑制活性，但它们几乎没有表现出令人满意的选择性。在这项连续性研究中，我们报告了一系列不含 P2-P3 酰胺连接体的新型强效、选择性 cathepsin K 抑制剂的结构优化、合成、分子建模和体外酶学实验。我们显著提高了酪蛋白酶 K 对酪蛋白酶 L、S 和 B 的选择性，三芳基元产物 13′ 在酪蛋白酶 K 的效力（Ki = 0.29 nM）和选择性之间取得了有利的平衡，酪蛋白酶 K 的选择性比酪蛋白酶 L（320 倍）、S（1784 倍）和 B（8566 倍）高。我们进行了共价蛋白质-配体对接研究，以解释几种代表性化合物选择性提高的原因。这种选择性的提高有助于避免这些化合物在实际应用中产生有害的副作用。